马斯克霍林斯癌症中心的研究人员正在探索利用肽载体运送小RNA药物作为一种治疗癌症的新方法。

该研究小组的最新研究成果发表在3月19日的Molecular Therapy杂志上，为开发临床相关的多肽载体RNAi为基础的药物治疗策略奠定了基础。据估计，在美国，男性患口腔癌的风险为60分之一，女性为140分之一。癌症治疗面临多重挑战，包括靶向副作用和低效。基于RNAi的治疗方法在克服这些特殊的治疗挑战方面具有巨大的潜力。

Andrew Jakymiw博士是MUSC口腔健康科学系的副教授，专注于基于RNA干扰（RNAi）的口腔癌治疗研究。RNAi是一种基因沉默的方法，专门针对信使RNA（mRNA）进行降解。mRNA包含了制造蛋白质所需的遗传密码。小干扰RNA（siRNA）是能够与mRNA上阻止蛋白质生成的特定区域结合的RNA片段。科学家们正在研究如何利用这一点来锁定和沉默致病基因。几十年的研究表明，某些蛋白质在癌症中过度表达，并推动癌细胞生长。RNAi药物治疗策略的目标是“关闭”促进癌症发展的蛋白质。

Jakymiw说，尽管这一原理在生物学上是合理的，但siRNA的递送仍面临许多技术挑战。例如，快速肾脏排泄、RNA酶降解、细胞内低摄取、内切体包埋和siRNA货物从递送平台的低释放都是我们在修饰肽siRNA载体时必须考虑的挑战。

要利用siRNA的基因沉默能力，科学家必须让siRNA进入适当的细胞。siRNA必须附着在一个更大的分子上，以在传递到所需的位置时保护它。肽载体是一种很有吸引力的传递siRNA的工具，因为它们价格合理，易于修饰。

在早期的研究中，Jakymiw实验室发现他们设计的最初的肽载体，称为599，可以将siRNA货物传递到癌细胞中，并关闭靶向癌基因，“我们最初设计的599肽可以帮助siRNA货物更容易地穿透细胞和逃离内体。然而，通过观察599肽中氨基酸的三维排列，特别是它们的立体化学，我们能够做出有益于影响肽载体功能的额外改变，”Jakymiw说。

Jakymiw实验室的一名学生，使用共焦荧光显微镜观察到一种修饰的599 siRNA载肽载体，叫做RD3AD，在癌细胞周围以一种清晰的模式排列，这是他在最初的599肽载体上所没有看到的。

经过修饰的RD3AD肽载体通过粘附并可能沿着细胞表面突起（称为丝足）移动来传递siRNA药物。通过丝足进入细胞是小型生物复合体进入细胞的有效途径；一些病毒和细菌也使用这种输入方法。由于siRNA负载的RD3AD肽载体能够更有效地进入癌细胞，研究小组发现基因沉默得到了改善。Jakymiw解释说，这意味着肽载体具有更高的癌症治疗潜力。

下一步将在动物癌症模型中测试RD3AD肽。此外，研究人员希望更全面地了解与这种药物传递形式相关的机制。例如，一个悬而未决的问题是，肽载体在丝状体上与什么蛋白质相互作用？如果这种分子在癌症中过度表达，那么它可能是一个有价值的治疗靶点，特别是对于侵袭性癌症，其丝状体的数量通常会增加。

而癌细胞是改善这种药物传递系统的生物靶点，肽载体，如RD3AD，不仅仅在癌症治疗中有更多的应用。事实上，在任何需要基因沉默来治疗疾病的情况下，RD3AD等肽都可以用来传递siRNA。

Jakymiw实验室了解如何在肽设计中利用特定的氨基酸立体化学修饰，载体的能力不仅仅局限于siRNA。其他核酸货物可以通过这些肽载体运送，这为将来更具靶向性地输送其他形式的治疗性分子以治疗具有挑战性的疾病开辟了新的选择。

“我期待着与霍林斯癌症中心的成员合作，在未来的研究中探讨如何利用丝足类药物来增强药物输送，尤其是在治疗侵袭性癌症方面

原文检索：Charles E. Holjencin, Colton R. Feinberg, Travis Hedrick, Gregory Halsey, Robert D. Williams, priya V. patel, Evan Biles, James C. Cummings, Chance Wagner, Naren Vyavahare, Andrew Jakymiw. Advancing peptide siRNA-carrier designs through L/D-amino acid stereochemical modifications to enhance gene silencing. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2021; 24: 462 DOI: 10.1016/j.omtn.2021.03.013