虽然许多形式的自闭症谱系障碍（ASD）被认为有遗传原因，细胞和分子功能的确定基因仍然不清楚。奥地利科学技术研究所（IST）的科学家研究了一种高风险基因，发现它在大脑发育的关键阶段发挥了重要作用。

仅在欧盟，就有大约300万人患有自闭症谱系障碍（ASD）。有些只受到轻微影响，可以独立生活。其他人有严重残疾。不同形式的共同点是难以进行社会交往和交流，以及重复的刻板行为。几百个基因的突变与自闭症有关。其中一个叫做cullin3，它是一个高风险基因：这个基因的突变几乎肯定会导致疾病。但是这个基因到底是如何影响大脑的呢？为了进一步了解这一点，盖亚·诺瓦里诺教授研究小组的博士生贾斯敏·莫兰德尔和莉娜·施瓦兹（Lena Schwarz）研究了Cullin 3基因部分失活的老鼠，并将它们与健康的兄弟姐妹进行了比较。他们的研究结果刚刚发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

在一系列的行为学和运动学测试中，研究小组想知道改良后的小鼠是否模仿了这种自闭症患者的某些特征，因此可以用作模型生物。在其中一个测试中，所谓的三腔社交测试中，一只老鼠可以自由地探索由小门连接的盒子的三个相邻腔。现在，科学家们把另外两只老鼠放在外盒子里：一只老鼠对研究的老鼠已经很熟悉，另一只老鼠从未见过健康的老鼠通常更喜欢新的而不是已经熟悉的老鼠。然而，cullin3基因改变的小鼠却没有被识别的迹象。此外，小鼠有运动协调障碍以及其他与自闭症相关的认知障碍。在这种小鼠模型的帮助下，研究小组得以弄清导致这些变化的机制。研究人员在研究小鼠大脑时，注意到一些脑细胞的位置发生了非常微妙但始终如一的变化。这些所谓的神经元或神经细胞起源于大脑的一个特殊区域。从那里开始，它们向最上层迁移，直到在大脑皮层找到它们指定的位置。这是一个非常敏感的过程，即使它们移动速度的微小变化也会改变大脑皮层的结构。通过标记迁移的神经元，科学家们可以追踪它们的运动。”这项研究的另一位第一作者莉娜·施瓦兹（Lena Schwarz）描述说：“我们可以观察到迁移缺陷——神经元滞留在大脑皮层下层。”。但是为什么细胞不能正常运动呢？

答案在于cullin3在蛋白质生命末期的重要作用。当他们的时间到了，基因cullin3标记他们的降解-一个过程，必须严格管制，以防止蛋白质积累。为了找出cullin3缺陷时哪些蛋白质被错误调控，Morandell和Schwarz系统地分析了小鼠大脑的蛋白质组成贾斯敏·莫兰德尔说：“我们研究了在变异大脑中积累的蛋白质，发现了一种叫做质体蛋白3的蛋白质。然后盖亚在走廊里看到了一张海报，上面描述了IST奥地利舒尔小组的工作，我们非常兴奋。”他们独立地研究了作为细胞运动调节器的质体蛋白3，并与我们的结果互补。盖亚·诺瓦里诺教授回忆说：“那是我们开始合作的时候，原来在神经元细胞迁移过程中未知的蛋白质体蛋白3实际上在这个过程中起着重要的作用。”如果cullin3基因失活，则plastin3蛋白积聚，导致细胞迁移速度减慢，距离缩短。这正是我们在cullin3突变小鼠大脑皮层中看到的情况，”博士生lenaschwarz说。

一个危险的途径

所有这一切都发生在大脑发育的早期阶段，大约在怀孕的一半--在任何人注意到胎儿的任何差异之前很久。”诺瓦里诺解释说：“在大脑发育过程中确定这些关键窗口对于调整特定类型ASD患者的治疗非常重要，他致力于改善ASD患者的诊断和治疗选择。”对plastin-3的后续研究，可以为某些治疗学的研究铺平道路。抑制这种蛋白的积累最终可以缓解患者的一些症状，”Schwarz说。“我们现在知道，Cullin 3缺陷导致plastin 3水平的增加。这种紧密的相关性表明plastin 3蛋白水平可能是控制细胞内在运动的一个重要因素，贾斯敏·莫兰德尔说。她最近刚毕业，可能会利用她在大脑发育方面的专长来研究亨廷顿氏病。Lena Schwarz接下来将转向其他高风险ASD基因，以了解降解途径中的其他蛋白质如何与ASD相关。在本研究中，Novarino小组与Danzl和Schur小组以及罗马大学的一位同事联手诺瓦里诺赞扬了该研究所的多学科性，他说：“尽管大流行，但只有在奥地利的邻国的支持下，才有可能在大约两年半的时间内完成这项广泛的研究

Journal Reference:

Jasmin Morandell, Lena A. Schwarz, Bernadette Basilico, Saren Tasciyan, Georgi Dimchev, Armel Nicolas, Christoph Sommer, Caroline Kreuzinger, Christoph p. Dotter, Lisa S. Knaus, Zoe Dobler, Emanuele Cacci, Florian K. M. Schur, Johann G. Danzl, Gaia Novarino. Cul3 regulates cytoskeleton protein homeostasis and cell migration during a critical window of brain development. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-23123-x