Science子刊把胰腺癌细胞的“上瘾”变成了死刑判决

在实验室中探索人类胰腺癌细胞的独特生物学，获得了意想不到的发现，可以用来对抗细胞杀死它们的弱点。

在玛格丽特公主癌症中心(pM)科学家Dr. Marianne Koritzinsky的领导下，研究人员发现，由于癌细胞代谢状态的改变，大约一半的患者来源的胰腺癌细胞系高度依赖或“上瘾”于蛋白质过氧化物蛋白4 (pRDX4)。

这种依赖对癌细胞的生存至关重要，因此也使它成为对抗癌症的精确、潜在目标。

胰腺癌是一种致死性疾病，5年生存率仅为8%。此外，尽管进行了辅助化疗，但36% - 46%的患者出于治疗目的而接受手术后仍出现胰腺癌复发。

研究结果于2021年5月7日发表在由美国科学促进会(American Association for the Advancement of Science)出版的《科学进展》(Science Advances)上。

Koritzinsky博士是该研究的资深作者，也是放射肿瘤学系的副教授，他解释说，几十年来人们都知道，癌细胞在新陈代谢中获得关键的变化，以支持它们对营养成分的持续需求，以分裂和更快地生长。医学生物物理学和多伦多大学医学科学研究所。

这项最新的研究表明，促进细胞生长的代谢紊乱也能在癌症中产生新的弱点。

以前人们知道，胰腺癌细胞增加了一种被称为NADpH的关键代谢物的水平，这种代谢物的作用是为不受控制的细胞生长水平提供燃料。Koritzinsky博士发现胰腺癌细胞中高水平的NADpH产生了一种新的氧化应激形式和pRDX4生存的相应需求。

从本质上讲，癌细胞需要pRDX4，一种抗氧化蛋白质，来破坏不受控制的新陈代谢所产生的有毒副产品。

Koritzinsky博士表明，在临床前模型中，针对患者来源的癌细胞系中的pRDX4会导致氧化应激的毒性积累，导致DNA损伤、细胞死亡和肿瘤生长受损。同样重要的是，pRDX4缺失对正常细胞没有可测量的影响。

综上所述，这项工作揭示了靶向治疗的潜力，利用癌症细胞的独特代谢特征，比化疗更具体，例如，影响癌症和正常细胞。

“杀死癌细胞并不难，”Koritzinsky博士说，“要在不伤害癌症患者的情况下杀死癌细胞是很难的。”

她继续解释说，针对癌细胞所需而非正常细胞所需的特定蛋白质，打开了更大的治疗窗口，对正常组织的毒性可能更小。

在这项研究中，Koritzinsky博士与多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心教授Jason Moffat博士和pM高级科学家/医生David Hedley博士合作，挖掘了大型功能基因组数据集，并验证了患者来源肿瘤细胞的发现。包括最近从玛格丽特公主病人身上采集的样本。

通过对数据集的挖掘，他们能够评估大约20000种不同的蛋白质，从而全面了解哪些蛋白质在帮助癌细胞存活方面起着重要作用。pRDX4是关键。

基于这些发现，Koritzinsky博士希望开发针对pRDX4的新药，可以在临床前模型中进行测试，并最终应用于临床。

她补充说，可能有其他方法可以利用这些新的生物学洞察力，包括将这种靶向方法与其他DNA损伤治疗(如放射治疗)结合，并建立生物标记物，以确定哪些患者将从pRDX4靶向中获益。

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