锁骨颅骨发育不良（Cleidocranial dysplasia，CCD）是一种遗传性骨骼发育不良的疾病，其特征是囟门闭合迟缓，锁骨发育异常，身材矮小和骨骼发育不良。已有报道指出Runx2杂合子小鼠表现出与CCD相似的表型，在Runx2敲除小鼠中观察到成骨细胞成熟缺陷和骨矿化障碍，在人CCD中也有多个Runx2基因突变，说明骨骼形成和骨骼重塑过程中准确调节RUNX2活性非常重要。研究RUNX2分子的调控机制有重要意义。

10月23日，国际学术期刊Science Advances 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）邹卫国和张雷研究组的最新合作成果“VGLL4 promotes osteoblast differentiation by antagonizing TEADs-inhibited RUNX2 transcription”。该研究揭示了Hippo信号通路成员VGLL4通过VGLL4-TEADs-RUNX2新的信号途径调节骨骼发育。

已有研究报道Hippo信号通路与骨骼发育以及退行性疾病密切相关。Hippo信号通路高度保守，在精确调控器官大小和组织稳态中起着关键作用。经典Hippo信号通路中，VGLL4蛋白能够与YAp竞争结合TEADs，从而调控多种细胞的增殖。但是VGLL4与TEADs在骨骼发育和骨骼稳态中的功能尚不清楚。在此项研究中，研究人员发现VGLL4可以解除TEADs对于RUNX2的抑制，从而促进成骨细胞分化和骨骼发育。

VGLL4在成骨细胞分化进程中呈现出先上升后下降的趋势，并在骨骼发育进程中表现出逐渐增加的趋势，提示VGLL4在骨骼发育和骨稳态中的重要功能。研究人员构建了在间充质干细胞和成骨前体细胞中敲除Vgll4的小鼠模型，发现敲除小鼠由于成骨细胞分化障碍而导致骨质疏松和锁骨颅骨发育不良样表型。进一步研究发现转录因子TEADs与RUNX2相互作用并显著抑制RUNX2的转录活性。VGLL4通过两个Tondu（TDU）结构域与TEADs竞争性结合RUNX2，从而解除TEADs的转录抑制作用。

这项研究揭示了骨骼发育中新的信号通路：VGLL4-TEADs-RUNX2，首次揭示了骨骼系统中TEADs结合RUNX2并抑制RUNX2的转录活性，而VGLL4解离TEADs-RUNX2的相互作用。更重要的是，TEADs对于RUNX2的抑制不依赖于对YAp的调节，揭示了VGLL4与TEADs在经典Hippo信号外新的功能。此研究发现VGLL4与TEADs在成骨细胞分化和骨骼发育中起着重要作用，为锁骨颅骨发育不良和骨质疏松症的机理研究和治疗提供新的见解和思路。

分子细胞卓越中心索金龙和丰雪是本文的共同第一作者，邹卫国、张雷和王作云是本文的共同通讯作者。该项研究得到分子细胞卓越中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台、分子生物学技术平台的大力支持。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、上海市等的经费支持。

原文标题：

VGLL4 promotes osteoblast differentiation by antagonizing TEADs-inhibited RUNX2 transcription