异曲同工！遗传学顶级科研成果共性凸显 | Nature Genetics精选

此前，Nature Genetics 杂志从2019年每月刊文当中选出各月次最有代表性的科研成果，对其方法和意义进行浅析。从中，我们可以窥见，大样本已成为遗传学顶级科研成果日益凸显的共性和不可阻挡的趋势！

多动症| 一月精选

多动症（注意缺陷多动障碍）是一种高度遗传的儿童行为障碍，在人群中，5%的儿童和2.5%的成人会受多动症核心症状的影响。以往的研究虽然已经发现多动症易感性与遗传有相关性，但未找到明确相关的基因或位点。Nature Genetics 一月刊发了一项研究成果，涉及20183名被诊断为多动症的患者和35191名对照个体的全基因组关联分析（GWAS）。研究人员发现，在全基因组上有FOXp2、SORCS3、DUSp6 等12个独立的基因位点其变异与多动症显著相关。研究人员还注意到，多动症与抑郁症、肥胖症、失眠等症状有重叠，也有遗传相关性。由此，该项研究不仅揭示多动症可能是一系列症状的极端综合征，还为复杂神经系统疾病的研究提供了新的思路。

该项研究要解决的问题：

多动症易感性与遗传相关，但未找到明确相关的基因或位点

样本设计

多动症患者

（例）

对照个体

（例）

总数

（例）

20183

35191

55374

结论

找到12个与多动症显著相关的独立基因位点FOXp2、SORCS3、DUSp6等

免疫检查点抑制剂 | 二月精选

免疫检查点抑制剂（ICI）能对一些癌症转移患者发挥积极治疗作用，但前提是要有明确的生物标志物预测这种治疗方案对患者是否适用。已有研究表明，肿瘤突变负载（TMB）能用来预测患者接受ICI治疗的预后效果。Nature Genetics 二月刊发了一项研究成果，涉及1662名接受了ICI 治疗的癌症晚期患者与5371名未接受ICI治疗的患者的临床特征和基因组数据分析结果。研究人员发现，肿瘤突变负载与预后存活率正相关，即TMB高的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后会有更高的生存率，这种相关性在大多数癌症中广泛存在，但在不同类型癌症中，预示生存率大小的TMB值有较大差异。该项研究揭示，基因组学检测技术可能为癌症患者对免疫治疗方案的取舍提供更精细的数据支撑。

该项研究要解决的问题：

肿瘤突变负载TMB对ICI治疗患者的预后有影响，但对不同癌种患者的影响不明确

样本设计

接受ICI治疗的癌症晚期患者

（例）

未接受ICI治疗的癌症晚期患者

（例）

总数

（例）

1662

5371

7033

结论

肿瘤突变负载值高，预示患者接受免疫检查点抑制剂治疗后会有更高的生存率，但在不同类型癌症中，预示生存率大小的TMB值有较大差异

大规模人群队列 | 三月精选

Nature Genetics 三月刊发了两项日本人群的大队列研究，一项是关于II 型糖尿病的遗传特性研究，涉及36614例II 型糖尿病患者和155150例对照，找到了88个与II 型糖尿病高度相关的基因座，结合欧洲人遗传数据，发现了糖尿病跨种族的分子代谢途径共性和异质性，为日本及欧洲的II 型糖尿病病因研究提供了新的见解。另一项是关于MHC区域的测序研究，涉及166190例日本人的全基因组测序数据，评估了106种血型的临床表型和基因组遗传特征之间的关联。编者评论，越来越多的大人群队列基因组学研究覆盖越来越多的家系、种族，成为大型疾病研究项目方案设计的新趋势。

“II 型糖尿病的遗传特性研究”要解决的问题：

与II 型糖尿病显著相关的基因座不明确

样本设计

II 型糖尿病患者

（例）

对照个体

（例）

总数

（例）

36614

155150

191764

结论

找到了88个与II 型糖尿病高度相关的基因座，针对日本和欧洲人群，发现了糖尿病跨种族的分子代谢途径共性和异质性

“MHC区域测序研究”要解决的问题：

血型的临床表型与MHC区域遗传特征之间的关联不明确

样本设计

日本人（例）

166190

成果

建立了106种血型的临床表型与MHC区域遗传特征之间的关联

微生物 | 四月精选

微生物与人类代谢性疾病之间有相关性，但谁为因，谁为果，当时未知。Nature Genetics 4月刊发了一项研究成果，研究人员利用952名正常个体的基因组、肠道宏基因组、肠道短链脂肪酸等数据信息，结合17个可测量的人体表型特征，发现了受特定基因驱动的丁酸产量变化与糖代谢反应之间的相关性，以及丙酸酯的代谢异常与II 型糖尿病易感性风险之间的关系，为肠道菌群代谢产物在人体代谢特征当中的因果效应提供了证据，揭示了基因工具在宿主与微生物互作研究中的重要作用和巨大潜力。

该项研究要解决的问题：

微生物群对II 型糖尿病、肥胖等代谢性疾病有影响，但因果关系不明

样本设计

正常个体（例）

952

结论

发现了肠道菌群小分子代谢产物与人体代谢特征之间的因果关系证据

母婴 | 五月精选

新生儿出生时的体重由于关系到它们日后的心脏及代谢健康状况，一直在母婴健康问题中备受关注。Nature Genetics 5月刊发了一项研究成果，研究人员将321223名母亲的出生体重和其中230069名母亲所产婴儿的出生体重分别与其全基因组数据进行关联分析，找到了190个与出生体重相关的独立遗传位点。研究人员还发现，驱动母体高血压的基因会使后代出生体重降低，但这些基因不会直接影响后代血压，只有当这些驱动基因遗传给后代，才会引发后代高血压。该项研究为制定临床母婴健康改善方案提供了新的理论依据，为母婴遗传与健康关系的研究提供了有力的工具和方法。

该项研究要解决的问题：

影响新生儿出生体重的因素众多，各项因素影响程度不明确

样本设计

产妇（例）

321223

结论

研究人员找到了190个与新生儿体重相关的独立遗传位点，并发现驱动母体高血压的基因会导致后代的出生体重下降，但除非这些基因遗传给后代，否则不会引发后代高血压

番茄泛基因组 | 六月精选

2019年，草莓、豌豆和菠萝等一系列高质量植物基因组陆续在Nature Genetics 杂志发布，其中最受关注的是6月刊发的番茄泛基因组研究成果。现代番茄由于遗传多样性水平低，其遗传改良很受限制。研究团队通过对725个具有特殊代表性的番茄材料进行测序，构建了番茄泛基因组，并与已有的现代番茄基因组进行比较分析，发现了现代番茄参考基因组当中缺失的4873个基因。在现代番茄的驯化和改良过程中，大量农艺性状相关基因丢失或承受了较大的负选择压力。研究团队还发现了一个与类胡萝卜素合成密切相关的基因TomLoxC ，该基因直接与番茄果实的风味和颜色相关。番茄泛基因组构建无疑增加了现代番茄参考基因组的深度和完整性，发现的农艺性状相关基因的变化规律也对番茄的基础研究和育种实践有重要指导意义。

图1：单一材料不足以揭示番茄基因集完整性，当研究材料数量达到约600种时，泛基因组中的基因数量趋于饱和。