Warburg代谢效应是肿瘤过度增长的重要标志，肿瘤细胞通过加速糖酵解，满足其过度增殖的需求1。然而，仅依靠糖酵解不足以提供肿瘤生长时所必需的代谢中间体和能量需求 2。丙酮酸羧化酶（pyruvate Carboxylase, pC）是补给反应的关键代谢酶。它通过催化丙酮酸羧化生成草酰乙酸，进入三羧酸循环，其产生的能量和代谢中间体对于肿瘤细胞的生物合成至关重要 3。肿瘤病人数据库表明pC在多种癌症组织中的表达量明显高于正常组织，其高表达又与肿瘤患者生存期密切相关。因此，pC是抗肿瘤代谢治疗的潜在靶点。然而，pC在癌症中的分子机制尚不明确，目前尚无针对该靶点的有效药物。

华东师范大学生命科学学院陈益华/刘明耀/易正芳团队在国际著名学术期刊Advanced Science（IF = 15.8）上发表了题为“Targeting pyruvate Carboxylase by a Small Molecule Suppresses Breast Cancer progression”的研究论文。该研究首次确定一类新型嘧啶二胺类化合物具有良好的抗肿瘤生长转移的效果。其中，小分子化合物ZY-444通过特异性靶向肿瘤代谢关键酶pC抑制乳腺癌发生发展，显著抑制了乳腺癌生长和转移，并明显增长小鼠生存期。此外，ZY-444在同等剂量下抑制肿瘤转移的效果显著优于一线临床用药紫杉醇。

同时，课题组也研究了ZY-444通过靶向pC抑制肿瘤代谢的药理学机制，并初步探讨了ZY-444对其他pC高表达肿瘤的抑制作用，这些研究结果为研发靶向抗肿瘤代谢药物提供了理论基础。这是该团队在抗肿瘤转移和耐药领域长期合作发表系列研究结果后取得的又一重要进展4-7。

综上，该研究首次报道了新型小分子化合物靶向代谢补给关键酶pC治疗乳腺癌，创新性地提出了pC与Wnt信号通路的相互作用机制，为研发抗肿瘤代谢药物迈出了坚实的一步。

华东师范大学生命医学研究所的林庆翔和贺源博士为共同第一作者，陈益华研究员、刘明耀教授和易正芳研究员为本论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重大研究计划以及上海市教委重大项目等的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.201903483

参考文献

1. Svensson, R. U.; Shaw, R. J. Cancer metabolism: Tumour friend or foe. Nature 2012, 485, 590-1.

2. Cairns, R. A.; Harris, I. S.; Mak, T. W. Regulation of cancer cell metabolism. Nat Rev Cancer 2011, 11, 85-95.

3. Hughey, C. C.; Crawford, p. A. pyruvate Carboxylase Wields a Double-Edged Metabolic Sword. Cell Metab 2019, 29, 1236-1238.

4. Guo, W.; Xing, Y.; Zhang, Q.; Xie, J.; Huang, D.; Gu, H.; He, p.; Zhou, M.; Xu, S.; pang, X.; Liu, M.; Yi, Z.; Chen, Y. Synthesis and Biological Evaluation of B-Cell Lymphoma 6 Inhibitors of N-phenyl-4-pyrimidinamine Derivatives Bearing potent Activities against Tumor Growth. J Med Chem 2020, 63, 676-695.

5. Li, Y.; He, Y.; Shao, T.; pei, H.; Guo, W.; Mi, D.; Krimm, I.; Zhang, Y.; Wang, p.; Wang, X.; Liu, M.; Yi, Z.; Chen, Y. Modification and Biological Evaluation of a Series of 1,5-Diaryl-1,2,4-triazole Compounds as Novel Agents against pancreatic Cancer Metastasis through Targeting Myoferlin. J Med Chem 2019, 62, 4949-4966.

6. Zhang, T.; Li, J.; He, Y.; Yang, F.; Hao, Y.; Jin, W.; Wu, J.; Sun, Z.; Li, Y.; Chen, Y.; Yi, Z.; Liu, M. A small molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effects on breast cancer. Nat Commun 2018, 9, 3726.

7. Wang, X.; Lin, Q.; Lv, F.; Liu, N.; Xu, Y.; Liu, M.; Chen, Y.; Yi, Z. LG-362B targets pML-RARalpha and blocks ATRA resistance of acute promyelocytic leukemia. Leukemia 2016, 30, 1465-74.