来自暨南大学，中科院广州生物医药与健康研究院等处的研究人员发表了题为“A Huntingtin Knockin pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease”的文章，首次利用基因编辑技术（CRISpR/Cas9）和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，精准地模拟出人类神经退行性疾病。

这一研究成果公布在3月29日的Cell杂志上。文章的通讯作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授，广州生物医药与健康研究院赖学良教授，以及美国埃默里大学李世华教授。第一作者为闫森副研究员和涂著池博士和刘朝明。

亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等均是因为蛋白质的错误折叠而导致神经细胞死亡，是当今社会严重威胁人类健康的神经退行性疾病。这些疾病伴随年龄渐长而产生、可遗传、呈渐进性发展，由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选，目前尚无有效治疗方法。

亨廷顿舞蹈病是由单基因（HTT）突变导致的神经退性疾病，这是一个理想的疾病模式，可用于研究蛋白质错误折叠如何引起选择性的神经退性病变，是研究多基因突变病症的基础。

建立准确模拟疾病病理及表型的动物模型，对开发治疗疾病的有效手段至关重要。小鼠作为最常见的动物模型，已被广泛用于研究人类疾病机理和寻找临床治疗方法。但已有研究发现，表达突变基因的神经退行性疾病小鼠模型，并不能表现出像病人脑中一样的典型神经细胞死亡的重要病理特征。因此，许多有治疗效果的药物在小鼠模型中有效，在临床上对病人却无效。

2010年，这一团队建立了首例转基因亨廷顿舞蹈病的猪模型。然而，转基因模型由于表达外源性致病基因片段的毒性过强，出生不久后死亡，不能将致病基因传代，严重限制了科学家们对其进一步探索和研究。

在此基础上，研究人员利用基因编辑（CRISpR/Cas9）技术，精准地将人突变的亨廷顿基因，即人外显子1中包含150 CAG重复序列精确地插入猪的HTT内源性基因中，利用成纤维细胞筛选出阳性克隆细胞，并通过体细胞核移植技术，成功培育出亨廷顿舞蹈病的基因敲入猪模型，在国际上首次建立了与亨廷顿舞蹈病人突变基因相似的大动物模型，出现明显的神经元凋亡。

亨廷顿基因敲入猪模型制备流程图

这项研究为开发治疗亨廷顿舞蹈病新手段提供了稳定、可靠的动物模型，也为制备其它神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据，这也是国际上首次建立了与神经退行性病人突变基因相似的大动物模型。

研究发现，该模型不仅能模拟亨廷顿舞蹈症病人在大脑中特异神经元选择性死亡的典型病理特征，而且表现出类似亨廷顿舞蹈病“舞蹈样”的异常行为。更重要的是，这些病理特征及异常行为都可以稳定地遗传给后代。该研究为开发治疗亨廷顿舞蹈病新手段提供了稳定、可靠的动物模型，也为制备其它神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据。

原文标题：
A Huntingtin Knockin pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease