肥胖是包括2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）在内的一系列全身和慢性疾病的主要危险因素。虽然高脂饮食（HFD）通常被认为是会导致肥胖的，但膳食脂肪酸的含量也是饮食诱导肥胖（DIO）的关键因素。然而，目前人们还不太了解脂质对肥胖的影响。 由于n-6多不饱和脂肪酸（pUFA）的摄入量日益增加，尤其在西方国家，评估膳食中n-6 pUFA对肥胖受试者的潜在影响非常重要。

炎症标志物的升高与肥胖相关代谢性疾病包括T2D风险增加有关。DIO在能量稳态关键的基底下丘脑中引起代谢性炎症。这个过程是由小胶质细胞积聚和激活介导的，将导致瘦素抵抗，从而促进食欲和食物摄入。同时，与肥胖有关的代谢并发症的发展是性别二态性的。绝经前妇女体内的17β-雌二醇和雌激素受体α（ERα）使她们免受肥胖症的不利影响。HFD通常被认为是通过下丘脑调控pGC1α和ERα以性别特异性的方式促进炎症。然而，n-6 pUFA摄入是否是性别依赖性地影响炎症和肥胖相关疾病尚不清楚。

肠道微生物组成的改变与肥胖和相关的代谢综合征有关。肥胖诱导的肠道生态失调损害肠道健康，从肠道微生物群释放的内毒素脂多糖（LpS）会进入血液。LpS的这种内流依次激活TLR4依赖性信号传导，导致炎症和胰岛素抗性（IR）。此外，微生物代谢副产物短链脂肪酸（SCFA）被认为是宿主能量的重要来源，有利于能量代谢，并通过G蛋白偶联受体（GpR）发挥信号分子的作用。SCFA和其他微生物代谢产物也影响5-羟色胺（5-HT）的产生，从而延长饱腹感并调节各种生理功能。肠道微生物通过肠道，脑，脂肪和肝脏之间的相互作用在调节宿主代谢中起着关键作用。膳食中n-6 pUFA通过增加肠道变形杆菌和生态失调而诱导细菌过度生长。尽管如此，由于n-6pUFA对微生物菌群变化的研究主要集中在亚油酸（LA）而不是花生四烯酸（AA），后者的影响仍不清楚。

将四周龄的C57BL / 6J小鼠（18±1g）以12小时昼/夜的周期保持自由饮水并用高脂饮食（HFD，45％脂肪）饲喂10周以诱导肥胖，同时将低脂饮食（LFD，10％脂肪）作为对照饮食。然后根据体重和血清参数将饲喂HFD的小鼠分成两组，一组HFD小鼠喂养富含10g/kg花生四烯酸（AA），另一组继续HFD饮食，在接下来的15周内研究AA对已存在肥胖和相关疾病小鼠的影响。在饮食干预结束时，将禁食小鼠麻醉并颈椎脱臼处死，然后收集血液样品。收集组织并称重，然后在液氮中快速冷冻并储存在-80℃备用。通过无菌技术收集肠道微生物和SCFA分析的盲肠内容物。在处死小鼠前测量口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）。

本研究结果表明饮食中AA的添加会加重两性小鼠的肥胖，从而性别依赖性地影响肠道微生物群的组成。此外，研究发现AA有利于促炎微生物的生长及减少丁酸产生和血清素循环，这会增加雄性小鼠全身性炎症并通过小胶质细胞积累触发下丘脑产生瘦素抗性。 AA通过TLR4-NF-κB途径加剧非酒精性脂肪性肝炎和炎症放大效应，诱导产生胰岛素抗性。相反，AA在雌性小鼠中通过挽救炎症抗性及产生丁酸的微生物群，上调GpR41和GpR109A以及控制下丘脑炎症来缓解与肥胖有关的疾病。然而，AA会改变脂肪细胞褐变并促进两性小鼠的脂质动员。

本研究结果表明，长期补充AA的饮食会加重HFD喂养小鼠现有的肥胖。肥胖的雄性小鼠受到AA对肥胖诱导并发症的不利影响，而雌性小鼠的NAFLD和IR得到改善。AA可以通过肠-下丘脑-脂肪-肝互作轴介导这些性别依赖性效应。更重要的是，肠道微生物驱动的炎症的改变可能部分地有助于AA诱导的代谢调节左右。总的来说，这些结果强调需要进一步的临床研究来分别优选建议肥胖男性和女性n-6 pUFA的摄入量。


图 AA增强下丘脑炎症并促进NF-κB信号传导（n = 6）

参考文献
pan Zhuang, Qiyang Shou, et al. Arachidonic acid sex-dependently affects obesity through linking gut microbiota-driven inflammation to hypothalamus-adipose-liver axis[J]. BBA Molecular Basis of Disease, doi:10.1016/j.bbadis.2017.07.003

本研究中的16S rDNA测序由联川生物提供。

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