华中科技大学，北京协和医学院/中国医学科学院的研究人员发表了题为“Exome-wide analyses identify low-frequency variant in CYp26B1 and additional coding variants associated with esophageal squamous cell carcinoma”的文章，通过大规模关联研究，以及深入的功能机制解析，发现了包含视黄酸代谢酶CYp26B1在内的6个中国人群食管癌易感基因，并揭示了全反式视黄酸代谢在中国人群食管癌发生中的重要作用。

这一研究成果公布在1月30日的Nature Genetics（影响因子27.959）杂志上，文章的通讯作者为华中科技大学公卫学院的缪小平和北京协和医学院的吴晨教授，第一作者为常江博士、钟荣副教授、田剑波博士生和李娇元博士生。

食管鳞状细胞癌（简称食管癌）是我国的高发肿瘤，全世界每年新发病例有近一半发生在我国，且食管癌恶性程度极高，预后不良。因此，食管癌是严重威胁我国人民的生命健康的重大公共卫生问题。

近年来，以北京协和医学院林东昕院士为代表的科学家通过全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）揭示了食管癌的一系列易感基因，取得了重要的原创性成果，这些易感位点均为常见变异，大多数位于非编码区。而位于基因编码区的遗传变异，虽然在人群中的分布频率较低，但可能具有更大的作用效能，如何发现这部分遗传易感位点，是分子流行病学研究的一大挑战。


（图片来自Nature Genetics文章）

在这个刚刚发表在Nature Genetics的工作中，缪小平教授课题组通过大规模（3714例食管癌病例和3880例正常对照）的全外显子组关联研究，以及两个中心共计7002例食管癌病例和8757例对照的独立验证，发现位于CCHCR1、TCN2、TNXB、LTA、CYp26B1和FASN基因外显子区的遗传变异与中国人群食管癌的发病风险显著相关（p值在7.77×10-24和1.49×10-11之间）。

其中，位于TCN2、CYp26B1和FASN的3个遗传变异更是首次在食管癌中发现的低频易感位点，相比GWAS发现的常见变异，具有更为显著的作用效能，单个位点的比值比(OR)达到1.67、1.82和1.67。进一步研究发现，位于视黄酸代谢酶CYp26B1的遗传变异与吸烟和过度饮酒呈现显著的基因-环境交互作用，携带风险基因型的个体，若长期吸烟或饮酒，罹患食管癌的风险比野生基因型的个体高出3倍。

那么，这些易感基因又是如何影响食管癌的易感性的呢？

缪小平教授课题组紧接着对视黄酸代谢酶CYp26B1基因遗传变异开展了一系列功能研究。人体摄入的维生素A，在体内会代谢为全反式视黄酸，后者参与了包括免疫激活在内的多个重要通路，是人体内重要的抑癌分子。而该研究发现的视黄酸代谢酶CYp26B1上的遗传变异，可以显著的加快体内全反式视黄酸的代谢，使其快速转化为无活性的羟基视黄酸，降低其抑癌作用。从生物学机制上验证了人群中的发现，即携带CYp26B1快代谢基因型的个体，体内全反式视黄酸的含量显著低于野生基因型的个体，若这类人群再长期吸烟或饮酒，会更容易引发食管癌。

这项研究为分子流行病学的研究提供了新的思路，首次揭示了视黄酸代谢与中国人群食管癌发生密切关联，具有重大科学价值和公共卫生意义。

Illumina推出人类外显子组研究的Human Exome BeadChip芯片，技术资料咨询> >>

原文标题：

Exome-wide analyses identify low-frequency variant in CYp26B1 and additional coding variants associated with esophageal squamous cell carcinoma

.