来自中科院上海药物研究所，美国莱斯大学的研究人员报道了最新研究成果，在可药性蛋白质-蛋白质相互作用（ppI）界面预测与识别计算方法发展方面取得重要进展。

这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（pNAS）杂志上，文章的通讯作者是上海药物研究所蒋华良研究员，以及莱斯大学José N. Onuchic博士。蒋华良研究组主要从事药物设计、药物新靶标的发现、药物靶标构象变化与药理功能关系等研究，曾在Nature等多份期刊上发表重要成果。

蛋白质-蛋白质相互作用在细胞命运决定、信号转导等重要生命过程中起重要作用，也是疾病发生和发展的重要环节。因此，蛋白质-蛋白质相互作用界面已经成为新药发现的重要靶标。然而，蛋白质界面具有作用面积大、相对平坦等特点，不利于药物分子、特别是小分子药物结合，使得基于蛋白质-蛋白质界面的药物设计面临严峻挑战。因此，发展蛋白质-蛋白质界面预测理论计算方法及其相应的药物设计方法，用于细胞信号通路研究和靶向蛋白质-蛋白质界面的合理药物设计，是一项十分紧迫并意义重大的研究课题。

在这篇文章中，研究人员综合应用分子对接和ppI共进化分析方法，发展了能预测蛋白质-蛋白质相互作用界面的预测方法，该方法以一系列有机小分子碎片与氨基酸残基作为探针分子，搜索蛋白质表面探针分子可紧密结合的热点残基区域（hot spot），并以此勾勒出蛋白质-蛋白质相互结合的可能位点。

并且研究人员进一步基于蛋白质-蛋白质作用残基共进化分析方法，通过评价蛋白质-蛋白质相互结合位点间偶合强度，确定蛋白质-蛋白质的准确结合点。

这一方法在预测蛋白质-蛋白质相互作用界面的同时，还能预测结合位点可药性区域（药物可能结合的区域），并提供了探针分子在可药性区域的多样性结合模式，为基于片段的药物设计提供了直接线索。

去年，蒋华良研究组与芝加哥大学何川课题组、艾默里大学陈靖课题组多位研究人员组成合作团队，综合采用理论模拟以及化学生物学和药理学实验验证策略，首次发现了铜伴侣蛋白的小分子抑制剂。

研究组采用基于结构的药物设计方法，从化合物库中筛选出一批能结合于Atox1和CCS铜转运界面的化合物，结合生物实验，进行了深入的研究，获得具有更强结合能力的化合物DC-AC50。后续一系列的生化实验以及细胞生物学实验证实，DC-AC50可以通过结合Atox1和CCS的铜转运界面，阻断铜离子在细胞内的转运，特异性地抑制了肿瘤细胞增殖而不影响正常体细胞的存活。蒋华良，何川等科学家Nature子刊解析抗肿瘤机制

作者简介：

蒋华良研究组发展和应用生物学、化学、计算机和信息科学等多种学科交叉的新方法和新技术，深入开展药物设计、药物新靶标的发现、药物靶标构象变化与药理功能关系等研究，他带领一批年轻科技人员，在国内较早采用超级计算机进行受体结构与功能关系研究以及药物设计研究；发展了系统化的新一代分子模拟、药物设计和靶标发现方法和技术，包括生物大分子体系的大规模分子动力学模拟并行算法、高通量虚拟筛选方法、集中组合库设计方法、 ADME/T 分析方法、蛋白质－蛋白质相互作用预测方法和新靶标预测方法，建立了 “ 分子模拟 ? 药物设计 ? 化学合成 ? 生物测试 ? 结构生物学研究 ” 的创新药物研究平台；对 20 余种具有重要生理功能的生物大分子结构与功能关系进行分子动力学模拟研究，特别是在模拟跨膜蛋白和蛋白质构象变化研究方面取得重要的进展；与同事合作，应用上述药物设计和药物筛选平台，针对感染、代谢性疾病、早老性痴呆症等 8 种疾病的 30 多个重要靶标进行了药物先导化合物的发现和优化研究。根据药物设计的结果，共对 1,500 种天然产物和 3,000 多个合成化合物进行相应的靶向筛选，获得活性化合物 1,000 余个，一些化合物已进入临床前研究。与同事合作，整合分子模拟、药物设计平台以及分子与细胞生物学、生物物理和结构生物学技术，建立了药物作用新靶标发现与功能确证平台，进行了靶标发现和功能确证研究，发现 15 个疾病相关新基因，对 5 个基因的功能进行了确证，测定了相应蛋白的晶体结构。

蒋华良领导的研究组在 pNAS 、 JBC 、 JACS 、 JMB 、 J. Viol. 、 Chem. & Biol. 、 Nucleic Acids Research 等杂志共发表 SCI 论文 200 余篇，合作编写专著《计算机辅助药物设计：方法、原理及应用》，在国内影响较大；参加 8 本专著的编写；主持翻译了 J. Licinio 和 M.-L. Wong 主编的《药物基因组学－寻求个性化治疗》；申请专利 52 项；应邀为 Drug Discovery Today 、 Curr. Med. Chem. 、 Curr. pharmcuet. Design 等杂志撰写综述 8 篇。 蒋华良曾多次在国际学术会议作邀请报告，任国际 “ 第九届胆碱酯酶国际会议 (The IX th International Meeting? on Cholinesterases)” 共同主席， 4 次任国际会议分会主席；他的研究项目被列入欧盟 F6 框架研究计划；组织了蛋白质模拟和药物设计 EMBO 研讨班，为我国的药物设计和蛋白质模拟研究的发展作出了贡献。蒋华良还担任 Journal of Medicinal Chemistry 、 ChemMedChem 和 Quantitative Structure Activity Relationship and Combinatorial Science (QCS) 等 5 个国际杂志的编委或顾问委员会成员。

原文摘要：

Elucidating the druggable interface of protein−protein interactions using fragment docking and coevolutionary analysis

protein−protein interactions play a central role in cellular function. Improving the understanding of complex formation has many practical applications, including the rational design of new therapeutic agents and the mechanisms governing signal transduction networks. The generally large, flat, and relatively featureless binding sites of protein complexes pose many challenges for drug design. Fragment docking and direct coupling analysis are used in an integrated computational method to estimate druggable protein−protein interfaces. (i) This method explores the binding of fragment-sized molecular probes on the protein surface using a molecular docking-based screen. (ii) The energetically favorable binding sites of the probes, called hot spots, are spatially clustered to map out candidate binding sites on the protein surface. (iii) A coevolution-based interface interaction score is used to discriminate between different candidate binding sites, yielding potential interfacial targets for therapeutic drug design. This approach is validated for important, well-studied disease-related proteins with known pharmaceutical targets, and also identifies targets that have yet to be studied. Moreover, therapeutic agents are proposed by chemically connecting the fragments that are strongly bound to the hot spots.