生物通报道 来自中国科学院生物物理研究所、美国国立卫生研究院的研究人员，开发出了一种基于细胞的高通量、高内涵成像小干扰RNA（siRNA）筛选方法，利用这一系统确定了抗氧化NRF2信号通路是早年衰老综合症（HGpS）的一个驱动机制。这项重要的研究发布在6月2日的《细胞》（Cell）杂志上。

中国科学院生物物理研究所的刘光慧（Guang-Hui Liu）研究员，及美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所的细胞生物学家Tom Misteli博士是这篇论文的共同通讯作者。

衰老是与许多常见疾病，包括癌症和心血管疾病相关的一个基本的生物学过程。自然发生的人类早衰疾病HGpS是研究人类衰老的一个强大工具。HGpS患者患者患有动脉粥样硬化，显示出多种早衰症状，寿命严重缩短。在细胞水平上，HGpS细胞显示异常的核结构、基因组失稳定以及氧化还原稳态改变。

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在HpGS中，核结构蛋白lamin A和C的编码基因LMNA发生新生突变，激活了一个选择性前体mRNA （pre-mRNA）剪接位点，导致表达一种缺失50个氨基酸的lamin A突变体——progerin，其累积于核膜上。有研究发现progerin在野生型的衰老细胞中累积，表明它有可能也与正常衰老相关联。

progerin以一种显性方式发挥作用，可导致多种细胞缺陷，损害核结构的完整性、异染色质维持、DNA修复和氧化还原稳态，这被归因为降低了这些信号通路中一些关键蛋白质的水平。而progerin功能多效应使得鉴别出HGpS的治疗靶点变得复杂。

在这篇Cell文章中，研究人员采用高通量的siRNA筛查方法，确定了NRF2抗氧化信号通路是HGpS中的一个驱动机制。progerin隔绝NRF2，由此使得它亚核错误定位，导致了NRF2转录活性受损，由此提高了长期氧化压力。抑制NRF2活性或提高氧化压力足以重演HGpS老化缺陷，而在HGpS患者中重新激活NRF2活性可逆转progerin相关的核老化缺陷，恢复动物模型中间充质干细胞（MSCs）体内活力。

这些研究结果确定了抑制NRF2介导的抗氧化反应是早衰表型的一个关键促进因素。

刘光慧研究员的主要研究方向包括基于人多能干细胞的人类疾病模型和药物筛选系统，疾病特异ipSCs的基因纠正，人类衰老和长寿的分子机理以及细胞核结构、染色体组织和人类疾病。近年在Nature、Science等国际权威杂志上发表了多项重要的研究成果。

2012年，刘光慧和美国索尔克生物研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授合作，利用人类干细胞证实细胞核缺陷有可能在帕金森氏病中发挥重要作用，指出了治疗这一疾病的新途径。相关论文发表在Nature杂志上(中科院Nature新文章干细胞研究重要发现 )。

在2015年4月Science杂志上的一项研究中，刘光慧研究员、北京大学生命科学学院的汤富酬研究员以及Salk生物科学研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授，将衰老过程与紧密包装的细胞DNA束解体联系到了一起，这有可能促成一些方法预防及治疗如癌症、糖尿病和阿尔茨海默氏症等年龄相关的疾病(中科院、北大Science文章：人类衰老的重要推手 )。

2015年12月，刘光慧研究员、北京大学生命科学学院的汤富酬研究员，和中科院动物研究所曲静研究员合作证实，pTEN缺陷可重编程人类神经干细胞向胶质母细胞瘤干细胞样表型转变。这一研究发现发布在Nature Communications杂志上(北大、中科院Nature子刊破解干细胞癌变机制 )。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Repression of the Antioxidant NRF2 pathway in premature Aging

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGpS) is a rare, invariably fatal premature aging disorder. The disease is caused by constitutive production of progerin, a mutant form of the nuclear architectural protein lamin A, leading, through unknown mechanisms, to diverse morphological, epigenetic, and genomic damage and to mesenchymal stem cell (MSC) attrition in vivo. Using a high-throughput siRNA screen, we identify the NRF2 antioxidant pathway as a driver mechanism in HGpS. progerin sequesters NRF2 and thereby causes its subnuclear mislocalization, resulting in impaired NRF2 transcriptional activity and consequently increased chronic oxidative stress. Suppressed NRF2 activity or increased oxidative stress is sufficient to recapitulate HGpS aging defects, whereas reactivation of NRF2 activity in HGpS patient cells reverses progerin-associated nuclear aging defects and restores in vivo viability of MSCs in an animal model. These findings identify repression of the NRF2-mediated antioxidative response as a key contributor to the premature aging phenotype.

作者简介

刘光慧研究员

专家类别: 青年****，研究员

1997-2002 北京大学医学部，药理学学士
2002-2007 中国科学院生物物理研究所，理学博士
2007-2009 美国斯科利普斯(Scripps)研究所 Research associate
2009-2011 美国索尔克(Salk)生物学研究所 Research associate
2011-今　 中科院生物物理研究所，研究员，博士生导师
2012年　 入选中国国家青年****

研究组工作摘要：
1. 基于多能干细胞(pSCs;包括ipSC和ESCs)的人类疾病模型、药物筛选系统和治疗体系
利用病人诱导性多能干细胞（ipSC）和体外创建的“病人”胚胎干细胞（ESC），结合定向分化和细胞移植技术，在功能基因组水平研究人类疾病的分子机理及新型靶标；发展基于干细胞技术的药物筛选和评价体系；探索利用自体干细胞进行个体化治疗的可行性。
2. 人类健康长寿（healthy aging）的分子遗传学基础
结合干细胞和基因组靶向修饰技术，研究人类衰老和老年病的细胞分子机理和遗传学基础，探索延缓衰老和防治老年病的方法和手段，以期实现“健康长寿”的梦想。