越来越多的证据表明，长非编码RNA（lncRNAs）在肿瘤发生过程中发挥了举足轻重的作用。然而，这些lncRNA在转录后水平上是如何被小ncRNA（例如miRNA）调控的，在很大程度上都是未知的。

最近，来自北京化工大学、北京放射医学研究所和淮安第二人民医院的研究人员，在国际著名遗传学期刊《pLOS Genetics》发表题为“fMiRNA-192 and miRNA-204 Directly Suppress lncRNA HOTTIp and Interrupt GLS1-Mediated Glutaminolysis in Hepatocellular Carcinoma”的学术成果。在这项研究中，研究人员将miR-192和miR-204确定为抑制lncRNA HOTTIp表达的两个miRNA。延伸阅读：第二军医大发现肝癌相关重要lncRNA。

这项研究的通讯作者是北京化工大学生命科学学院的杨明教授，其2002年毕业于山东大学生物化学与分子生物学专业，2005年硕士毕业于军事医学科学院北京放射与辐射医学研究所，2008年博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院/肿瘤研究所，2008年至2010年在哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所从事肿瘤分子遗传学博士后研究，2010年至今北京化工大学副教授、教授，博士生导师。国家“863”计划青年科学家，北京市科技新星，北京市青年英才，北京市优秀人才。主要研究方向包括：肿瘤分子遗传学、抗肿瘤新药临床前评价和肿瘤代谢组学，先后发表SCI 收录论文60余篇，被引用达1500余次。

在这项研究中，研究人员使用lncRNA HOTTIp为例，探讨miRNA如何影响lncRNAs的表达，以及其在肝细胞癌（HCC）中的生物学意义。肝癌是世界上最致命的癌症之一，lncRNA HOTTIp是肝癌中的一个重要癌基因。在目前的研究中，研究人员发现了两个microRNAs (miRNAs) ——miR-192和miR-204，可通过HCC中Argonaute 2（AGO2）介导的RNA干扰（RNAi）通路，抑制HOTTIp的表达。

Firefly™水凝胶颗粒，采用独特杂交后连接的设计对目标miRNA进行荧光标记。

研究人员利用双荧光素酶报告基因检测，进一步证实了miR-192或miR-204与HOTTIp之间的相互作用。与这个概念一致的是，肝癌组织标本中存在的这些miRNAs和HOTTIp，之间呈一种负相关性。有趣的是，三个ncRNAs的异常调节与HCC患者的总生存期相关。

此外，通过miR-192、miR-204或HOTTIp siRNAs的HOTTIp转录后沉默，能显著抑制HCC细胞的生存能力。相反，拮抗内源性的miR-192或miR-204可增加HOTTIp表达，并刺激细胞的增殖。小鼠体内移植瘤模型也支持miRNA的肿瘤抑制作用。除了已知的靶标（多个5’端Hox基因，即HOXA13）之外，谷氨酰胺酶（GLS1）被确定为HCC中miR-192/-204-HOTTIp轴的一个潜在下游靶标。

将谷氨酰胺看作癌细胞的一个重要标志，并在沉默GLS1后显著抑制细胞活力，研究人员推测，miR-192/204-HOTTIp轴可能通过GLS1抑制而中断HCC的谷氨酰胺分解。这些结果表明，在肝细胞肿瘤发生过程中，miR-192/204-HOTTIp轴可能会是一个重要的分子通路。在临床HCC样本中的数据，突出了miR-192、miR-204和HOTTIp在预后和治疗中的潜在意义。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
fMiRNA-192 and miRNA-204 Directly Suppress lncRNA HOTTIp and Interrupt GLS1-Mediated Glutaminolysis in Hepatocellular Carcinoma
Abstract: Accumulated evidence demonstrated that long non-coding RNAs (lncRNAs) play a pivotal role in tumorigenesis. However, it is still largely unknown how these lncRNAs were regulated by small ncRNAs, such as microRNAs (miRNAs), at the post-transcriptional level. We here use lncRNA HOTTIp as an example to study how miRNAs impact lncRNAs expression and its biological significance in hepatocellular carcinoma (HCC). LncRNA HOTTIp is a vital oncogene in HCC, one of the deadliest cancers worldwide. In the current study, we identified miR-192 and miR-204 as two microRNAs (miRNAs) suppressing HOTTIp expression via the Argonaute 2 (AGO2)-mediated RNA interference (RNAi) pathway in HCC. Interaction between miR-192 or miR-204 and HOTTIp were further confirmed using dual luciferase reporter gene assays. Consistent with this notion, a significant negative correlation between these miRNAs and HOTTIp exists in HCC tissue specimens. Interestingly, the dysregulation of the three ncRNAs was associated with overall survival of HCC patients. In addition, the posttranscriptional silencing of HOTTIp by miR-192, miR-204 or HOTTIp siRNAs could significantly suppress viability of HCC cells. On the contrary, antagonizing endogenous miR-192 or miR-204 led to increased HOTTIp expression and stimulated cell proliferation. In vivo mouse xenograft model also support the tumor suppressor role of both miRNAs. Besides the known targets (multiple 5’ end HOX A genes, i.e. HOXA13), glutaminase (GLS1) was identified as a potential downstream target of the miR-192/-204-HOTTIp axis in HCC. Considering glutaminolysis as a crucial hallmark of cancer cells and significantly inhibited cell viability after silencingGLS1, we speculate that the miR-192/-204-HOTTIp axis may interrupt HCC glutaminolysis through GLS1 inhibition. These results elucidate that the miR-192/-204-HOTTIp axis might be an important molecular pathway during hepatic cell tumorigenesis. Our data in clinical HCC samples highlight miR-192, miR-204 and HOTTIp with prognostic and potentially therapeutic implications.