生物通报道 曹雪涛(Xuetao Cao)院士是国际著名的免疫学家。其现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学,主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究,曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果,以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。

本月,曹雪涛院士在《The Journal of Immunology》和《Journal of Molecular Medicine》杂志上接连发表了三篇有关miRNA、癌症和免疫的新文章(延伸阅读:曹雪涛院士亮点推荐Nature重要癌症研究)。

Type I IFN–Inducible Downregulation of MicroRNA-27a Feedback Inhibits Antiviral Innate Response by Upregulating Siglec1/TRIM27.published online before print December 23, 2015, doi: 10.4049/jimmunol.1502134 The Journal of Immunology

当细胞通过模式识别受体,包括Toll样受体(TLRs)和维甲酸诱导基因I 样受体(RLRs)识别出病毒成分时,细胞会激活生成I型干扰素(IFN)。I型干扰素在宿主抗病毒先天免疫反应中起着重要的作用。但生成过量的IFN有可能会诱导出免疫功能紊乱,因此有关I型IFN生成的调控机制一直受到极大的关注。并且,I型IFN可激活下游IFN/JAK/STAT信号通路来调控一组对抗病毒感染的基因表达,但目前尚不清楚这些基因是否可以反馈性调节I型IFN生成。

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在这篇文章中,研究人员通过在巨噬细胞中筛查病毒感染调节的microRNAs,鉴别出了microRNA (miR)-27a通过IFN/JAK/STAT1/ RUNX1信号通路显著下调。可诱导的miR-27a下调转而调控了水疱性口炎病毒触发的I型IFN生成,由此在巨噬细胞中促进了水疱性口炎病毒复制。机制研究证实,miR-27a直接靶向了Siglec1和TRIM27——以往的研究证实后两者是I型IFN生成的负向调控因子。此外,研究人员还构建出了对抗miR-27a表达的“海绵”转基因小鼠,发现Siglec1和TRIM27表达升高,而体内I型IFN生成受到抑制。


因此,新研究结果证实在抗病毒先天免疫反应中I型IFN诱导的miR-27a下调可以上调Siglec1和TRIM27表达,反馈抑制I型IFN生成。这项研究指出了负向反馈性调控I型IFN生成的一种新途径。

Cytoplasmic STAT4 promotes Antiviral Type I IFN production by Blocking CHIp-Mediated Degradation of RIG-I.published online before print December 22, 2015, doi: 10.4049/jimmunol.1501224 The Journal of Immunology

维甲酸诱导基因I(RIG-I)信号对宿主抗RNA病毒感染先天免疫反应至关重要。许多因子利用了不同的机制来调控RIG-I信号。

在这篇文章中作者报道称,在抗病毒先天免疫中STAT家族成员STAT4促进了RIG-I触发的I型IFN生成。当遭受RNA病毒感染时沉默STAT4会破坏巨噬细胞中的IFN-β生成,而STAT4过表达促进了RIG-I诱导的IFN-β启动子激活及IFN刺激反应元件活性。沉默STAT4则可增进RIG-I降解。有意思地是,他们发现在RNA病毒感染过程中STAT4一直存在于巨噬细胞细胞质中没有发生Tyr693磷酸化,Tyr693磷酸化是STAT4典型激活及核易位的必要条件。机制研究证实,胞质STAT4可与E3连接酶CHIp互作,阻断RIG-I与CHIp结合,阻止CHIp通过K48位泛素化介导蛋白酶体降解RIG-I。

新研究指出了翻译后调控RIG-I信号的一种新方式,并确定了定位于细胞质的STAT4在抗病毒先天免疫中发挥的一种从前未知的功能。

Immunosuppressive cells in tumor immune escape and metastasis.J Mol Med (Berl). 2015 Dec 22.

肿瘤免疫逃避和发生转移是肿瘤恶性进展中至关重要的步骤,与一些临床癌症免疫治疗失败有关。肿瘤形成了许多的策略来逃避免疫监视或转移:肿瘤不仅调节了招募及扩增免疫抑制细胞群来形成肿瘤微环境或转移前微环境,还将正常免疫细胞的表型及功能从一种潜在的肿瘤反应状态转换至肿瘤促进状态。一些免疫抑制细胞通过抑制抗肿瘤免疫反应,及通过诱导免疫抑制,促进肿瘤细胞侵袭和进入血管,建立转移前微环境,促进上皮间质转化,及在原发肿瘤及转移位点诱导血管生成来促进了肿瘤免疫逃逸。

许多转化研究表明,通过阻断免疫抑制细胞及破坏免疫抑制细胞或肿瘤细胞诱导的免疫抑制机制,有可能可以抑制肿瘤免疫逃逸并阻止肿瘤转移。此外,许多靶向免疫抑制细胞的临床试验也取得了一些好的结果。在这篇综述中,曹雪涛院士将焦点放在了促进肿瘤免疫逃逸和转移的免疫抑制细胞潜在机制上,讨论了我们当前对于肿瘤微环境中免疫抑制细胞和肿瘤细胞之间相互作用的认识,并提出了未来的研究方向及癌症免疫治疗中一些潜在的临床策略。

(生物通:何嫱)

作者简介:

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市,1987年考入第二军医大学,1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士,1990年博士学位。毕业后留校任讲师,92年晋升教授,96年晋升博导,2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授,国家973免疫学项目首席科学家,863计划领域专家,国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编,任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol,Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文200多篇,编写和共同主编专著5部,以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。