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进入21世纪以来, 肿瘤免疫治疗研究取得了一系列重大突破, 肿瘤免疫疗法在2013年被Science评选为当年的十大科技突破之首. 近年来一系列临床研究证据表明, 以免疫检查点疗法(immune checkpoint therapy)和嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigenic receptor-engineered T cell, CAR-T)治疗为代表的肿瘤免疫治疗能够显著提高病人的生存质量, 延长生存期. 2015年拉斯克临床医学奖就授予了美国德州大学安德森癌症中心(M. D. Anderson Cancer Center)肿瘤免疫治疗研究先驱詹姆斯·埃里森(James p. Allison). 拉斯克奖评委会的授奖评语提到埃里森“发现并开发了单克隆抗体疗法, 激活免疫系统以对抗肿瘤”, 为人类完全治愈肿瘤的梦想提供了新的希望.

近期来自中国科学院微生物研究所的两位学者发文：“肿瘤治疗的新希望: 免疫疗法”，介绍并评述了肿瘤免疫疗法的最新进展。

早在20世纪50年代, Burnet和Thomas就提出了肿瘤的“免疫监视”(immune surveillance)概念, 肿瘤细胞一直处于免疫系统的监视之下, 免疫细胞一旦发现变异细胞会启动杀伤功能, 而肿瘤的发生与免疫系统的失调有关. 然而, 在20世纪70年代, Stutman 等人通过裸鼠模型研究, 发现免疫系统缺失的小鼠在致癌物刺激下肿瘤的发生概率并未提高, 使得肿瘤“免疫监视”概念面临巨大挑战. 在之后的一段时间内, 肿瘤免疫学研究的发展出现了停滞. 直到1982年, Rosenberg等在临床上利用T细胞生长相关的细胞因子IL-2治疗黑色素瘤病人, 发现部分病人病情出现明显好转, 激发了人们利用机体免疫对抗肿瘤进行“免疫治疗”的期待.

在20世纪80年代早期, 埃里森和其他研究者确定了在T细胞表面负责识别抗原的αβT细胞受体(TCR)的基因结构. 80 年代后期, Boone, Rosenberg, Old 等人研究分别发现, 不同肿瘤病人体内均存在一些肿瘤特异性抗原, 能够被T细胞所识别并特异性杀伤肿瘤细胞, 于是肿瘤免疫治疗的希望重新燃起, 大量研究集中于肿瘤治疗性疫苗的研究和开发.

然而, Schwartz 等人研究发现, 仅有TCR信号并不足以产生对外来抗原的T细胞激活, T 细胞的激活可能还需要其他分子的参与, 也就是所谓第二信号“共刺激分子”的作用. 同时研究发现, 只有特定的抗原递呈细胞(ApCs)才能够表达共刺激分子, 而大多数细胞, 包括肿瘤细胞, 并不能够提供共刺激分子信号. 在20世纪90年代早期, 埃里森等发现了CD28分子, 能够提供T细胞激活所需要的第二信号. 之后Linsley等人研究发现B7分子是CD28分子的配体, 表达在ApCs细胞表面, 而埃里森通过小鼠模型研究, 经过改造后能够表达B7分子的肿瘤细胞能够被小鼠免疫系统迅速清除. 因此, 肿瘤细胞B7分子表达的缺失可能是机体不能够有效激发T细胞免疫的重要因素.

1987年发现的CTLA-4基因使得T细胞活性调控进一步复杂化, 由于CTLA-4与CD28分子高度同源, 因此在一开始人们猜测这是与CD28分子功能类似的另外一个共刺激分子. 然而埃里森和Bluestone等人在20世纪90年代的研究均表明, CTLA-4在体内发挥着与CD28完全相反的功能, 如果把CD28这一类分子比作是一部汽车的“油门”, 那么CTLA-4这一类分子发挥的是“刹车”的功能. 当机体T细胞活化之后, 这类分子会“检查”免疫细胞激活程度, 在激活的细胞中表达上调并发挥免疫抑制功能, 从而使得机体的T细胞不至于过度增殖和活化而损伤正常细胞, 因此这类分子又被称为“免疫检查点”分子. 癌细胞利用这类分子的免疫抑制机制, 逃避机体的免疫系统杀伤. 埃里森推测CTLA-4信号的存在可能是机体抗肿瘤免疫耐受的重要因素, 通过阻断CTLA-4的信号能够提高T细胞的活性, 从而能够达到提高抗肿瘤的效果. 在之后的一段时间内, 埃里森发表了一系列文章, 发现利用CTLA-4特异性单克隆抗体来阻断CTLA-4的信号, 能够显著提高T细胞活性, 并且在多种肿瘤的小鼠模型研究中发现, 单克隆抗体阻断CTLA-4后能够大大提高小鼠对肿瘤的抑制能力. 鉴于其在肿瘤免疫领域的一系列开创性研究工作, 埃里森在1997年当选为美国国家科学院院士.

检查点抑制疗法的成功为肿瘤治疗提供了新的思路, 如果把机体与肿瘤的对抗比作一场战斗, 那么这类疗法不是用来直接打击敌人的枪炮, 而是用以提高士兵素质和作战能力的制胜法宝.

肿瘤抗原在ApCs细胞中被加工递呈并激活机体肿瘤特异性T细胞免疫反应, 如果不能在短时间内完全清除肿瘤, 这些T细胞将会因CTLA-4的表达而使得其活性降低. 通过特异性单克隆抗体阻断这些“抑制”信号, 能够重新释放T细胞的活性, 从而使得这些T细胞能够发挥抗肿瘤作用.

肿瘤免疫检查点疗法对抗肿瘤策略的贡献在于: 一方面, 免疫检查点疗法并不直接靶向肿瘤细胞, 而是作用于病人的免疫系统, 通过解除限制T细胞发挥功能的信号从而释放T细胞活性; 另一方面, 这种对T细胞的激活并不具有抗原特异性, 而是对整个免疫系统的重新激活, 因此能够适用于多种不同肿瘤的治疗, 可以作为肿瘤的通用疗法.

埃里森通过与Medarex公司的Alan Korman合作开发了CTLA-4的人源化抗体, ipilimumab, 并努力将其推向临床应用. 目前, 多项Ⅲ期临床研究表明, 黑色素瘤病人的5年生存率达20%左右. Ipilimumab 已经于2011年被美国FDA批准用于黑色素瘤的临床治疗. 不仅如此, CTLA-4抗体阻断疗法的成功, 开创了免疫抑制相关分子阻断在肿瘤治疗中的开发和应用, 基于pD-1和pD-L1等为代表的免疫抑制分子开发的阻断性抗体同样取得了重大突破, 2014年美国FDA批准了两项pD-1阻断性抗体, nivolumab 和pembrolizumab, 用于黑色素瘤的临床治疗. 罗氏、辉瑞、默沙东、阿斯利康以及百时美施贵宝等制药巨头争相参与或投资到肿瘤检查点阻断产品的研发当中, 在全球生物医药产业领域形成了一股投资风潮.

埃里森引领的肿瘤免疫检查点阻断疗法给肿瘤治疗带来了光明的前景, 然而, 当前仍然存在着诸多问题有待进一步解决.

首先, 现有的免疫检查点阻断疗法在黑色素瘤及非小细胞肺癌中的客观缓解率一般在40%~60%, 那么为什么免疫检查点阻断疗法对另一部分人没有效果? 是否有一种指标能够预测个体是否适用于免疫治疗? 其次, 对于这些对免疫治疗不敏感的病人是否有方法可以通过对个体进行干预, 使其适用于免疫治疗? 再次, 作为肿瘤新型治疗手段, 是否能够替代传统的放化疗治疗? 免疫治疗如何与当前现有的常规肿瘤治疗手段及靶向治疗相结合, 以达到更好的治疗效果? 这些都是当前热议中的“精准医学”要回答的问题.

Chan和Schreiber等人近期的研究证明, 携带有更多抗原突变的黑色素瘤病人能更好地对CTLA-4靶向性免疫检查点疗法做出反应. Chan 等人给接受了pD-1抑制剂治疗的34 位非小细胞肺癌患者进行肿瘤外显子测序, 发现病人携带的突变越多, 能够产生T细胞免疫的抗原突变也就越多, pD-1 抑制剂对这些携带更多肿瘤突变的个体治疗效果更加显著.

美国总统奥巴马在2015 年国情咨文演讲中宣布了精准医疗计划(precision Medicine Initiative), 未来通过“精准医疗”计划能够准确获取个体化的基因和病理数据, 肿瘤诊断和治疗作为“精准医疗”的首要研究方向, 结合肿瘤免疫治疗相关研究将成为肿瘤研究的热点领域. 埃里森在近期的综述性文章中同时还指出, 临床治疗中联合应用多种免疫检查点疗法以及新的免疫检查点的研究和发现, 对于提高肿瘤免疫治疗效果、延长病人生存期同样具有重要意义.

当前, 肿瘤免疫治疗为人类征服肿瘤展现出了前所未有的前景, 需要整合更多的科研力量和社会资源, 以解决科研和临床中遇到的诸多问题, 人类完全治愈肿瘤的希望已经初露光芒.

（生物通）