肿瘤学的主要挑战之一是开发针对 KRAS 癌基因的药物。这些致癌基因——突变时会导致癌症的基因——导致了四分之一的人类癌症，包括死亡率最高的三种肿瘤类型：肺腺癌、结直肠癌和胰腺导管腺癌。

尽管 KRAS 致癌基因已在 40 年前由 Mariano Barbacid 的小组发现，但第一款针对它们的药物——Sotorasib，Amgen——仅在一年前获得 FDA 的批准。与这一里程碑一样重要的是，Sotorasib 仅对携带 KRAS 癌基因中存在的多种突变之一的肿瘤起作用，因此其临床影响有限。此外，用这种药物治疗的患者在治疗后几个月内就会产生耐药性。

RAF1和肺腺癌

除了开发针对 KRAS 的药物之外，目前最活跃的研究领域之一是寻求确定负责传输 KRAS 致癌信号的蛋白质抑制剂，例如 RAF1。

在这方面，Mariano Barbacid 的实验室使用忠实再现人类肺腺癌的转基因小鼠模型，四年前证明，消除 RAF1 蛋白可诱导大多数肿瘤消退，而没有明显的毒性作用。

目标：降低 RAF1

这些观察结果引起了人们对寻找能够降解 RAF1 的药物的极大兴趣。今天发表在Molecular Cell上的一项新研究的结果为设计 RAF1 降解剂打开了机会之窗，这些降解剂无论是单独使用还是与 KRAS 抑制剂联合使用，都可以对由 KRAS 致癌基因诱导的肺腺癌患者产生重要的治疗效果。

确定 RAF1 的三维结构是实现这一目标的关键一步，因为它揭示了药物可以化学锚定的蛋白质部分，并促进其被细胞机制破坏(细胞具有降解的清洁机制有缺陷或无用的蛋白质)。

负责这项工作的主要研究人员是来自 CNIO 的 Sara García-Alonso 和来自哥本哈根大学分子与结构生物学小组的 Pablo Mesa。