五羟色胺受体广泛表达于中枢和外周神经系统，调节人体神经行为。该家族受体与神经系统病理学密切相关，是治疗神经系统疾病重要的一类药物靶点。5-HT受体家族由7种不同的亚型(5-HT1-7)，共14种亚型组成，其中13种是G蛋白偶联受体(GpCRs)，通过偶联下游Gs、Gi/o和Gq三条主要的信号通路发挥生理功能（图1a）。作为5-HT受体家族中的重要成员，5-HT5A参与记忆、学习和食物摄入的调节，其特异性配体在治疗精神病、抑郁症、精神分裂症和神经性疼痛方面显示出巨大潜力，5-HT5A选择性药物的开发将为这些神经系统疾病的治疗提供新契机。

2022年5月24日，中国科学院上海药物研究所蒋轶和徐华强研究团队在Cell Discovery上发表了题为Structural insights into the ligand binding and Gi coupling of serotonin receptor 5-HT5A的研究成果。该成果首次报道了报告了5-HT5A与合成小分子激动剂5-Carboxamidotryptamine (5-CT)，以及Gi复合体的结构，分辨率为3.1埃（图1b）。该结构是最后被解析的Gi/o偶联5-HT受体家族成员的高分辨率结构，也是研究团队在继5-HT1B（Science 2013，Cell Discov. 2018）、5-HT1A、5-HT1D、5-HT1E（Nature 2021）和5-HT1F（Cell Res. 2021）结构与功能研究系列工作后的又一项重要成果。该研究首次揭示了5-CT的识别机制，并发现了受体6.55位的残基为5-CT选择性识别Gi/o偶联5-HT受体的决定性因素（图1c-e）。这些发现为理解Gi/o偶联5-HT受体的配体选择性和G蛋白偶联提供了全面的见解，并为设计5-HT5A选择性药物提供了理论基础。

本研究中的冷冻电镜数据由中国科学院上海药物所冷冻电镜平台收集。上海药物研究助理谭阳霞、上海药物所研究助理徐沛雨和黄思婕为该论文的共同第一作者。蒋轶研究员和徐华强研究员为共同通讯作者，上海药物所为第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等资金的资助。

图1. 5-HT5A受体配体识别选择性和激活的分子机制。a 5-HT受体家族配体结合和下游信号转导模式图。b 5-CT–5-HT5A–Gi–scFv16复合物的电镜密度图。c 5-CT与5- HT5A受体E3056.55极性相互作用图。d 5-HT5A 6.55位残基突变对5-CT活性的影响。e 5-CT对野生和突变型Gi/o偶联5-HT受体的活性汇总（pEC50）。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00412-3

（供稿部门：徐华强课题组；供稿人：谭阳霞，蒋轶）