在天然产物化学研究中，通常由于无法获得足量的新颖天然产物（Novel Natural products, NNps）而阻碍了深入的药化及药理学等研究的开展；天然产物（Nps）复杂的空间结构也导致其在全合成研究中存在极大挑战。因此，化学家们开发了系列的合成策略，将Nps的结构片段信息纳入合成研究中，试图以高效的方式发现潜在的活性分子。例如，Wender等的“Function-Oriented Synthesis（FOS）”策略是基于Nps的结构和计算分析所得到的药效团，并合成具有药效团的简化衍生物（图 1a）。Waldmann等的“Biology-Oriented Synthesis（BIOS）”（图 1a）策略则根据Nps的结构特征设计和合成衍生物库，从而提升所合成衍生物活性的可能性，并据此提出了“pesudo-Natural products”的概念。以上策略主要运用于探索类天然骨架（Natural-like Scaffold）的化学空间。由于新颖天然骨架（Novel Natural Scaffold）携带着更为丰富的结构信息，有必要进一步探索其潜在的应用价值。

图1 a) FOS和BIOS研究策略；b) 本研究所提出的pOSS策略并应用于oridonin与maoelactone A

中国科学院昆明植物研究所等提出了挖掘新颖天然骨架潜在应用价值的“pharmacophore-Oriented Semisynthesis（pOSS）”策略（图 1b）。该策略的研究思路在于将天然骨架A的药效团与新颖骨架B相结合，进一步通过结构修饰与药理学研究得到系列活性衍生物。根据该研究思路，开展了针对冬凌草甲素（oridonin，发现自冬凌草）与新颖二萜maoelactone A（发现自毛萼香茶菜）的原理证明实验，即将oridonin的药效团与maoelactone A的新颖骨架相结合从而得到新颖抗新冠病毒活性分子家族。首次发现了具新颖5/5/6/6/5环系的对映-贝壳杉烷型化合物maoelactone A，并完成了10步仿生半合成研究（图 2）。

在化学合成中，首先利用C-15羟基的酸催化保护/脱保护方法成功实现了合成过程中最具挑战性的C-2位羟化，其次发现了新颖的沃尔夫重排串联内酯化（Wolff rearrangement/lactonization cascade，WRLC）反应用于一步构建目标分子的5/5/6/6/5环系。理论计算表明了WRLC反应经历了沃尔夫重排的协同过程和水辅助的内酯化过程。将该反应应用于pOSS策略中，在高含量天然产物oridonin中成功实现了目标药效团与5/5/6/6/5环系的组装，并通过结构修饰及抗新冠病毒活性筛选发现了系列新型活性分子。该类化合物能够选择性地抑制SARS-CoV-2 3CLpro酶活，并可能通过共价结合Cys145发挥抑制活力。所发现的活性化合物中，化合物70（图 3）在新冠病毒感染的Vero E6细胞上显示出极好的抑制活力与较高的选择性指数，其EC50值为19 nM，治疗指数值大于1000，均优于阳性对照药瑞德西韦（remdesivir），显示出了潜在的应用前景。

图2 Maoelactone A的仿生半合成

图3 部分化合物在Vero E6与HpA Epic细胞株中抑制新冠病毒复制的活力

该研究工作从发现maoelactone A起，历时5年完成了结构确证、仿生合成、结构修饰及药理活性的研究，是天然产物化学研究领域“发现分子—创造分子—利用分子”的一个成功案例。以上研究成果以“Harnessing Natural products by a pharmacophore-Oriented Semisynthesis Approach for the Discovery of potential Anti-SARS-CoV-2 Agents”为题在线发表于国际著名期刊《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.,2022, e202201684）。

中国科学院昆明植物研究所周元飞博士、颜秉超博士、杨谦博士和中国科学院昆明动物研究所龙昕雁博士研究生为该论文的第一作者。中国科学院昆明植物研究所普诺？白玛丹增研究员，中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员，中国科学院上海有机所薛小松研究员为通讯作者。

该研究工作得到了NSFC-云南联合基金重点项目（U2002221），科技部第二次青藏高原综合科学考察研究项目（2019QZKK0502），国家自然科学基金项目（81673329，81874298，22122104，21933004和82151214），中国科学院2019年度交叉团队-重点实验室合作研究专项和云南省杰青项目等项目的联合资助。

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