影响适应性癌症治疗的关键因素

大多数癌症治疗都是基于使用最大耐受剂量的药物来杀死尽可能多的癌细胞。虽然这种方法使患者对治疗有良好的反应，但大多数患者出现耐药性和疾病复发。莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)进化治疗卓越中心(Center of Excellence for Evolutionary Therapy)的研究人员一直在研究一种被称为适应性疗法的替代治疗方法，这种疗法的重点是维持疾病控制，而不是完全消除肿瘤细胞。在《Communications Medicine》上发表的一项新研究中，研究人员利用数学模型揭示了肿瘤的空间组织是决定细胞如何相互竞争以及适应性治疗有效性的重要因素。

耐药性的发展是肿瘤学领域关注的主要问题之一。随着每一种新的靶向疗法被添加到潜在疗法的武器库中，科学家们已经在研究如何解决通过各种不同机制发生的不可避免的耐药性。当使用最大耐受剂量的药物时，耐药性是常见的，因为这种方法为现有的耐药细胞提供了生长优势，因为它们不再与敏感细胞竞争。

另一方面，新兴的适应性治疗概念是基于生态学原理，该原理预测维持对治疗敏感的癌细胞群体将通过竞争保持耐药性的发展。类似的方法也用于其他生物情况，如杀虫剂的使用。现在人们普遍认为，使用不那么激进的喷洒方法和保持一个无杀虫剂的“避难所”可以让对杀虫剂敏感的昆虫与耐药群体繁殖，这限制了耐药群体的繁殖。

这些生态概念现在正在癌症中得到更全面的研究。最近一项对前列腺癌患者进行适应性治疗的早期临床试验观察到了令人鼓舞的结果，另外，对前列腺癌和黑素瘤的适应性治疗的更大规模的临床研究正在进行中。在这些研究继续进行的同时，科学家需要提高他们对影响适应性治疗的细胞相互作用的理解。

先前的研究表明，适应性治疗依赖于一个空间受限的肿瘤内敏感和抵抗细胞的竞争相互作用;然而，竞争是如何发生的，以及竞争是如何受到肿瘤内细胞空间排列的影响尚不清楚。莫菲特研究小组没有使用典型的细胞或小鼠模型来研究适应性治疗，而是使用数学模型来更好地结合影响适应性治疗的众多变量。

在他们的研究中，研究人员使用了一个由药物敏感和耐药细胞组成的肿瘤的二维模型，直接量化不同的细胞如何争夺空间。

“尽管竞争被认为是适应性治疗背后的驱动机制，但要在真实的肿瘤中确立其作用是具有挑战性的。这是因为很难排除混杂因素，比如治疗引起的肿瘤血管或免疫反应的变化，”莫菲特大学的博士后研究员、该研究的第一作者Maximilian Strobl博士说。“然而，在我们的计算模型中，我们可以以在湿实验室中不可能的方式控制和监测细胞。我们抓住这个机会，明确地测量在适应性治疗中，耐药细胞被阻止分裂的频率。这些实验的结果令人惊讶。”

目前，人们认为适应性治疗允许药物敏感细胞通过竞争来抑制耐药细胞，但莫菲特团队发现，耐药细胞本身之间的竞争和它们在肿瘤中的分布也是影响适应性治疗的重要因素。研究人员表明，当抗性细胞聚集在一个区域并被敏感细胞包围时，适应性治疗将是最有效的。这种情况将使耐药细胞受到敏感细胞和其他耐药细胞的控制。

这些结果表明，了解耐药细胞如何在空间上组织，以确定适当的适应性治疗方案将是重要的;然而，确定细胞耐药模式可能需要组织活检，这将是侵入性和不切实际的。作为一种替代方法，研究人员使用了接受适应性治疗的前列腺癌患者的反应数据，以证明使用数学建模来确定空间组织模式是可能的。快速循环治疗的患者肿瘤更分散，而缓慢循环治疗的患者肿瘤更致密，可能更适合适应性治疗。

虽然还需要更多的研究来更全面地理解适应性治疗，这些结果为决定其成功的关键因素提供了新的见解。

“我们已经表明，耐药群体的空间组织是癌症治疗中一个重要的、尚未得到充分研究的因素。进化治疗卓越中心主任、综合数学肿瘤学系主任Sandy Anderson博士说:“这加强了患者特异性、适应性治疗方案的论点，明确考虑的不仅是肿瘤的进化，还有它的生态。”

由H. Lee Moffitt癌症中心和研究所提供