《Nature》这些癌细胞在人们睡觉时醒来

当肿瘤细胞进入血液并移动到身体的一个新位置开始工作时，癌症是最致命的——这个过程被称为转移。现在，一项研究发现，对于乳腺癌患者来说，这些被称为循环肿瘤细胞(CTCs)的流氓细胞在夜间比白天更有可能跳进血液中。

英国曼彻斯特大学的时间生物学家Qing-Jun Meng说，这一发现揭示了一些迄今未被发现的基本人类生理学，并可能导致更好的跟踪癌症进展的方法。

几十年来，研究界一直在讨论人体的昼夜节律如何影响癌症。研究报告的合著者、位于瑞士苏黎世的瑞士联邦理工学院的癌症生物学家Nicola Aceto说，通过这项研究，人们已经清楚地认识到，“当病人睡觉时，肿瘤会醒过来”。他说，这是理解转移的“进步”。“从长远来看，向前迈进对患者是一件好事。”这项研究发表在6月22日的《Nature》杂志上。

2007年，国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer)将昼夜节律紊乱列为“可能的”致癌物，此前的长期研究表明，工作时间不规律的人——比如空姐和夜班护士——患乳腺癌的风险更高。为什么会发生这种情况仍然是一个悬而未决的问题。

一个人的生物钟由不同的基因控制，这些基因在一个24小时的时间表上表达特定的分子，影响身体的许多过程，包括新陈代谢和睡眠。然而，大多数研究人员最初认为癌细胞“如此混乱，如此高度变异”，它们不符合这样的时间表，Aceto说。

2017年诺贝尔医学奖授予在生物钟方面的工作。

对于转移，当Aceto和他的同事们注意到患有肿瘤的小鼠体内的CTCs水平随着一天中抽血的时间而变化时，第一个暗示这可能不是完全正确的。根据这一观察结果，Aceto在上午4点和10点分别采集了30名住院的乳腺癌患者的血液。

研究人员发现，他们在血液样本中发现的大部分CTCs——几乎80%——出现在凌晨4点收集的，当时患者还在休息。起初，“我很惊讶，因为肿瘤一直在释放循环细胞，”Aceto说。“但数据非常清楚。所以，在感到惊讶之后，我们很快就变得非常兴奋。”

研究人员的下一步是确认除了这几个病人之外，这是否属实。为了做到这一点，研究小组将乳腺癌肿瘤移植到小鼠体内，并全天测试动物的CTCs水平。与人类相比，小鼠的昼夜节律是反向的，这意味着它们在晚上最活跃，在白天倾向于休息。研究小组发现，动物的CTCs水平在白天达到峰值——有时浓度比基线高88倍——当动物处于休息状态时。

此外，研究人员还收集了小鼠在休息和活动时的CTCs。他们在两组细胞中添加了不同的荧光标记，然后将它们注射回小鼠体内。大多数生长成新肿瘤的细胞是在小鼠休息时收集的，这表明这些CTCs在转移方面不知何其好。

纽约路德维希癌症研究所的癌症生物学家Chi Van Dang说，这个发现是“惊人的”。医生测量血液中的CTCs水平——一种液体活检——以帮助了解癌症患者的进展情况，所以他说:“对我来说，第一个教训是，一天中提取血液样本的时间可能会给你误导性的信息。”他补充说，这意味着医生可能需要重新考虑跟踪癌症的时间。

为什么人类的乳腺癌细胞在夜间更活跃可能取决于许多因素，这些因素仍有待研究，Aceto说。荷尔蒙是身体发出该起床或该睡觉的信号的工具之一，它可能在其中发挥了作用。研究小组发现，用睾酮或胰岛素等激素治疗小鼠会对CTCs水平产生影响——降低或提高它们的水平，这取决于使用激素的时间。

Dang说，了解这一过程的工作原理可能有一天会带来更好的癌症治疗，但这一现实可能仍有很长的路要走。他补充说，首先需要进行更多的研究，以理清昼夜节律和癌症之间的复杂联系。

与此同时，Meng警告说，不要认为睡眠是乳腺癌患者的敌人。一些研究表明，癌症患者和每晚睡眠通常少于7小时的人死亡的风险更高，而打乱小鼠的昼夜节律会使癌症扩散得更快。他说，这些发现并不是说“你不需要睡眠，或者你需要更少的睡眠，这只是意味着这些细胞更喜欢在24小时周期的特定阶段进入血液。”