根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，抗生素耐药性是一种主要的健康威胁，美国约有200万人每年感染抗生素。革兰氏阴性细菌，包括像大肠杆菌和沙门氏菌这样的类型，由于它们的双管齐下防御通常更难以杀死 - 它们有两个膜而不是一个，并且还有许多毒素泵嵌入膜中以排出任何抗生素可能已经完成了。现在，杰斐逊的研究人员已经发现如何以一击为目标来对抗这两种防御，这可能有助于使抗生素更有效。

“我们发现以一种细菌特有的方式干扰转移RNA(tRNA)分子，削弱了细菌细胞制造药物屏障和外排活动所需的膜蛋白的能力，”资深作者侯亚明说。博士，杰斐逊(费城大学+托马斯杰斐逊大学)西德尼金梅尔医学院生物化学教授。这项工作发表在Cell Systems杂志上。

tRNA分子不是典型的抗生素靶标。这些分子是蛋白质构建机制的一部分，对于每个生物中细胞的日常功能至关重要。然而，侯博士的研究小组研究了人体细胞中缺乏的细菌tRNA中的一种化学“装饰”过程。细菌和人类之间的这种差异使得该过程成为更好的药物靶标，因为它不太可能影响人体细胞。

tRNA用化学基团修饰，所述化学基团在细胞中合成tRNA后添加。侯博士的研究小组研究了一种这样的装饰，即在几个tRNA的脊柱上的一个特定位置添加甲基。在早期的工作中，侯博士的实验室表明，当这些tRNA缺乏这一甲基化时，它们更可能在蛋白质构建中产生错误。但不仅仅是任何蛋白质，缺乏的tRNA特别容易在构建位于细胞膜内的蛋白质时出错。

这一结果使侯博士认为，tRNA甲基化的缺陷可能不仅会影响细菌的毒素泵，还会影响许多其他类型的蛋白质，这些蛋白质有助于保持膜的稳定性和粘性。

在本文中，与第一作者博士后研究员Isao Masuda和其他人一起，侯博士测试了这些有缺陷的tRNA是否会使细菌更容易受到抗生素的影响，因为它们会产生基因缺乏甲基组装的细菌。

通过一系列优雅的实验，侯博士的团队表明，这些细菌的膜具有较低的内聚力和透气性。与正常细菌相比，具有缺陷tRNA的细菌在抽出化学物质方面效果较差，表明它们的毒素泵受到影响。最后，该团队表明，当具有缺陷tRNA的细菌暴露于各种抗生素时，它们死亡的速度更快，并且也不具备产生耐药性的能力。

“抗生素的杀灭速度非常重要，”侯博士说。“细菌死于抗生素所需的时间越长，就越有可能产生抗药性。”

虽然阿斯利康和GSK等制药公司已发现可抑制酶对tRNA进行关键甲基化的化合物，但进展已经停滞。主要原因是抑制剂不能透过细菌膜结构，这与整个抗生素发现领域面临的主要挑战产生共鸣。

侯博士承认了这一挑战。“首先，我们需要以能够更有效地进入细胞的方式配制抑制剂，”侯博士说。“然后，将这些抑制剂与传统抗生素结合起来，可以更快地杀死细菌并降低抗生素耐药性。”

目前，没有药物可以有效地攻击这条途径。侯博士的实验室目前正致力于开发更好的抑制剂。