这项研究结果发表在2月10日的《Nature Biotechnology》杂志上。

这项技术的特殊之处在于，它能有效地利用人体细胞中自然存在的RNA编辑酶。这些酶被称为作用于RNA的腺苷脱氨酶(ADARs)。它们与RNA结合并将一些腺苷(A)碱基转化为肌苷(I)，肌苷被细胞的翻译机制解读为鸟苷(G)。

研究人员一直在探索利用ADARs进行RNA编辑的方法，用来纠正囊性纤维化、Rett综合征和Hurler综合征等遗传疾病背后的G-to-A突变。相对于DNA编辑，RNA编辑的一大优势是RNA的变化只是暂时的，因为RNA的寿命很短。因此，即使出现偏离目标的编辑，它们也不会留在那里太久。

为了利用ADARs在RNA上进行靶向A-to-I（或本质上说，A-To-G)编辑，需要一条短的RNA附属链，也就是称为导向RNA的链来引导ADARs到达目标，并在那里做出所需的改变。

加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院的生物工程教授prashant Mali解释说，这种方法的一大挑战是，传统的导向RNA在使用细胞内的原生ADARs时效率不高，所以它们需要外部的ADARs进入细胞工作。“但问题是，这会让交付变得复杂。这可能会导致更多的偏离目标。”

为了克服这些问题，Mali和他的同事设计了一种新的导向RNA，这种RNA在招募细胞自身的ADARs来编辑精确的目标RNA区域方面非常有效。

“我们可以简单地将一小段RNA注入细胞，并在体内修复突变。我们不需要提供任何额外的酶。”

该团队设计了导向RNA，以Hurler综合征的单一G-to-A突变为目标。这种突变会阻止机体产生一种分解复合糖所必需的酶。这些糖的积累会导致严重的组织损伤、骨骼异常、认知障碍和其他严重的健康问题。将导向RNA系统注射到患病小鼠体内，两周后突变RNA的纠正率为7 - 17%，复合糖的形成减少了33%。

使新的导向RNA有效的一个方面是它们比传统的导向RNA更长。Mali说:“这基本上使细胞内已经存在的ADARs更加粘附，并与它们结合。”

其他独特的设计特点使其比传统的导向RNA更加稳定和精确。它们可以持续数天，并在目标RNA区域停留更长的时间，而RNA通常很快就会被细胞破坏。这是因为这些导向RNA是环状分子，而不是线性分子，圆形使它们能够抵抗细胞的RNA降解酶。就精确度而言，这些导向RNA只允许在目标区域A发生变化，而不允许在附近的任何其他As发生变化。它们通过在目标RNA区域的预定位置折叠成环状结构来实现这一点，这可以防止脱靶A被编辑。

Mali说，这项研究仍处于早期阶段，“这种RNA编辑技术将如何在灵长类动物中发挥作用还有待观察。”该团队的下一步工作将集中于改善导向RNA进入细胞的传递。

“我希望这项工作为RNA编辑作为另一种基因治疗工具打开了更多的大门。”

Mali与人共同创立了一家名为Shape Therapeutics的西雅图生物技术初创公司，该公司正致力于将Mali实验室开发的这一技术和其他几项RNA编辑技术应用于临床。

文章标题

Robust in vitro and in vivo RNA editing via recruitment of endogenous ADARs using circular guide RNAs