由于饮食或疾病导致的血液中胆固醇水平高，与乳腺癌复发风险增加有关。研究表明，癌细胞可能利用这种分子促进肿瘤生长或损害免疫系统。但是2月2日发表在《分子治疗》杂志上的一项研究报告说，胆固醇合成也可以在肿瘤细胞内部进行，从而刺激转移性生长。这一过程是由三阴性乳腺癌(TNBC)细胞和肺成纤维细胞之间的通信介导的。研究人员通过使用最常见的降胆固醇药物他汀类药物治疗小鼠，能够抑制这种信号级联并减少肺转移。

“这项研究提供了一种有希望的途径，通过胆固醇途径可以靶向治疗TNBC，这与流行病学研究显示他汀类药物对诊断为TNBC的患者有潜在益处的结果是一致的。”MD安德森放射肿瘤学家和癌症流行病学家凯文·尼德说。

TNBC是一种特别难以治疗的癌症。它的名字反映了它缺少三种细胞表面受体，这三种受体存在于其他乳腺癌亚型中，在治疗期间通常是靶向的。洛杉矶西达斯-西奈医学中心(Cedars-Sinai Medical Center)的癌症研究员、这项新研究的合著者韩炳辰(Bingchen Han)说，TNBC患者的死亡率高于其他亚型的患者。TNBC的另一个特征是它倾向于扩散到其他器官，特别是肺和大脑。Han解释说，他和他的同事对更好地理解这种转移趋势背后的分子基础很感兴趣。

Han和他的合著者首先观察了TNBC细胞的基因表达谱，寻找可能为肺定植铺平道路的关键因子。利用培养的细胞，他们比较了肿瘤细胞与低水平和高水平的生物标志物(用于预测TNBC肺转移)的轮廓，发现一组趋化因子在易转移的TNBC细胞中显著上调。通过分析人类乳腺肿瘤样本，Han和他的同事还发现，这些趋化因子的高表达水平与乳腺癌患者无肺转移生存时间呈负相关。在小鼠身上进行的实验表明，敲除乳腺肿瘤细胞中的这些信号分子，可以显著减少动物肺部的癌症组织。

研究人员开始研究这些趋化因子如何促进转移的细节。在人类和小鼠细胞系以及患有TNBC的小鼠身上进行的一系列实验，使他们发现了一个信号级联，它在肿瘤细胞和肺细胞之间起着正反馈循环的作用。首先在TNBC细胞中发现的上调的趋化因子(称为CXCL1、2和8)刺激肺成纤维细胞分泌其他的趋化因子(CCL2和7)，这些趋化因子反馈给肺转移部位的弥散性癌细胞，促使它们合成胆固醇。然后，这种分子诱导肺内新血管的形成，这对转移至关重要。

胆固醇在这一过程中的作用是出乎意料的。胆固醇与乳腺癌患者的不良预后有关——例如，通过损害免疫反应，选择具有较高转移能力的细胞，或促进细胞外囊泡的分泌，从而促进乳腺癌进展。但是Han说这项研究是第一次报道“新合成的胆固醇在三阴性乳腺癌患者的肺转移中起作用”。他补充说，这不是来自食物的胆固醇，而是来自肿瘤细胞本身。

这些癌细胞“已经找到了一种方法来制造自己的胆固醇，方法是将成纤维细胞诱骗成分泌因子，这些分泌因子随后作用于癌细胞，开始制造胆固醇，以及参与新血管形成的其他因子。这揭示了胆固醇的一种新功能，增加了癌细胞如何利用胆固醇的优势”。

Han和他的同事使用辛伐他汀，一种被批准用于降低胆固醇水平的他汀类药物，来治疗小鼠模型的三分癌。这种药物是用纳米颗粒通过鼻腔给小鼠注射的，纳米颗粒专门针对肿瘤细胞。与只接受纳米颗粒而不接受药物治疗的对照组相比，接受这种治疗的小鼠的肺转移结节更少，肺转移部位的血管密度也更低。

对服用他汀类药物的乳腺癌患者的回顾性研究表明，这些药物确实可以降低乳腺癌的复发率和死亡率。然而，“现在还很难说为什么会这样，”尼尔森说，“以及它们是否会影响这里所描述的蜂窝通信回路。”但Nead说，这项新研究确实进一步支持了“他汀类药物对TNBC患者的潜在益处”。

Nelson和Nead表示这些结果还需要在人类身上验证。Han同意这一观点，并补充说他的团队计划继续改进他们在这项研究中使用的纳米颗粒-辛伐他汀组合。他解释说，纳米粒子的特异性使肿瘤细胞暴露在比口服给药更高水平的药物下，因此可能增强其对肿瘤细胞的作用。但是他也承认，这些研究还处于早期阶段，在纳米颗粒被用于治疗癌症患者之前，还有“很长的路要走”。