研究人员说：“我们首次表明，IL-6家族是维持骨骼干细胞和祖细胞以及关节和脊柱的健康生长和功能所必需的，它以前几乎只在肌肉骨骼领域与关节炎、骨和肌肉丧失以及其他慢性炎症疾病相关。”该研究的通讯作者Denis Evseenko是遗传整形外科研究的J.Harold和Edna LaBriola主席，南加州大学凯克医学院整形外科、干细胞生物学和再生医学副教授。“我们的研究建立了炎症和再生之间的联系，并可能解释为什么干细胞和祖细胞在慢性炎症中耗尽。”

在这项研究中，来自南加州大学的第一作者Nancy Q.Liu和她的同事仔细观察了由IL-6激活的一个关键基因：STAT3。在实验室培养的人类细胞和小鼠中，科学家证明STAT3对关节和生长板中软骨形成细胞的增殖、存活、成熟和再生至关重要。当基因停止功能时，软骨形成细胞随着时间的推移变得越来越不正常，导致身体变小，生长板过早融合，骨骼发育不全，关节软骨轻度退化。

当小鼠缺乏一种称为糖蛋白130（gp130）的蛋白质时，他们也经历了同样的问题，所有的IL-6蛋白都能激活STAT3。失活另一个基因Lifr，该基因编码一种与gp130协同作用的蛋白质，以识别一种称为Lif的IL-6蛋白质，产生类似但较温和的骨骼和软骨变化。

在缺乏gp130的小鼠中，科学家们可以通过过度激活STAT3来恢复正常的生长板——尽管这也会导致软骨过度生长，从而导致其他骨骼异常。

有趣的是，研究人员注意到了显著的性别差异：当STAT3停止功能时，雌性经历了比雄性更严重的软骨和骨骼变化。为了了解原因，研究人员改变了小鼠和实验室培养的猪软骨细胞中的雌激素水平。在这两种情况下，雌激素都增加了STAT3的数量和活性，这表明女性可能更依赖于该基因。

这项研究对使用现有的抑制STAT3的药物来抑制自身免疫性疾病中的炎症具有临床意义：这些药物也可能干扰生长和再生。

相反，Evseenko实验室利用他们对STAT3及其相关基因和蛋白质的细微差别的理解，开发出一种高度靶向的药物，具有再生关节软骨而不引发炎症的潜力。这种药物不久将在人体临床试验中进行试验。

Evseenko说：“我们的发现确实改变了范式，挑战了该领域现有的关于IL-6、STAT3以及相关基因和蛋白质如何影响炎症和再生的教条。”

Nancy Q. Liu, Yucheng Lin, Liangliang Li, Jinxiu Lu, Dawei Geng, Jiankang Zhang, Tea Jashashvili, Zorica Buser, Jenny Magallanes, Jade Tassey, Ruzanna Shkhyan, Arijita Sarkar, Noah Lopez, Siyoung Lee, Youngjoo Lee, Liming Wang, Frank A. petrigliano, Ben Van Handel, Karen Lyons, Denis Evseenko. gp130/STAT3 signaling is required for homeostatic proliferation and anabolism in postnatal growth plate and articular chondrocytes. Communications Biology, 2022; 5 (1)