多发性骨髓瘤是一种由骨髓中的浆细胞(产生抗体的白细胞)异常增殖引起的癌症。巴斯德研究所和Inserm的科学家与巴黎大学和圣路易斯医院(Ap-Hp)合作，描述了一种选择性杀死这些癌细胞的新机制。

巴斯德研究所(Institut pasteur)感染免疫生物学部门的研究人员在研究一种完全不同的疾病时发现了这一现象:布鲁里溃疡。这种被忽视的热带病由一种细菌(溃疡分枝杆菌)感染引起，可引起严重和不可逆的皮肤坏死。病变是由于细菌在受感染的皮肤中产生一种名为“细菌内酯”的毒素。2016年，该团队发现了细菌内酯如何引起布鲁里溃疡的临床表现:通过靶向转位子(Sec61)。

转位子是一种固定在被称为内质网的细胞室壁上的通道，它在蛋白质亚群的合成中起着至关重要的作用:这些蛋白质注定要在细胞外介质中分泌。转位子控制这些蛋白质进入内质网，是分泌途径的主要通道。通过阻断Sec61，菌内酯将这些蛋白质保留在细胞内，并促使它们被蛋白酶体降解，这是一个紧张的过程，可进化为程序性细胞死亡。

利用小鼠模型和患者活检的肿瘤，研究人员证明，在对正常细胞无毒的剂量下，细菌内酯对多种骨髓瘤细胞(包括那些对蛋白酶体抑制剂产生耐药性的细胞)具有高度毒性。此外，他们还表明，菌内酯和蛋白酶体抑制剂协同工作，相互增强它们的抗癌作用。

“这项研究为转位子是多发性骨髓瘤的一个新的治疗靶点提供了概念证明。下一步将是确定抑制Sec61的类药物分子，这可能为这种癌症提供一种新的治疗方法。此外，我们的目标是研究这个目标是否可能与其他癌症相同。”巴斯德研究所感染免疫生物学部门的负责人卡罗琳·德曼吉尔解释道。

Journal Reference:

Antoine Domenger, Caroline Choisy, Ludivine Baron, Véronique Mayau, Emeline perthame, Ludovic Deriano, Bertrand Arnulf, Jean‐Christophe Bories, Gilles Dadaglio, Caroline Demangel. The Sec61 translocon is a therapeutic vulnerability in multiple myeloma. EMBO Molecular Medicine, 2022; DOI: 10.15252/emmm.202114740