蛋白质在轴突的聚集，以及轴突的肿胀和功能障碍的其他迹象，也是其他神经退行性疾病的早期特征，包括阿尔茨海默病和帕金森病。《科学进展》(Science Advances)杂志报道，发现这些朊病毒如何在轴突中聚集，以及如何抑制它们，可能最终具有远超朊病毒疾病的意义。

“我们希望这些发现将导致对朊病毒和其他神经退行性疾病的更好理解，以及治疗它们的新策略，”该研究的资深作者Sandra Encalada博士说，她是斯克里普斯研究中心分子医学系的Arlene和Arnold Goldstein副教授。

研究人员在他们的研究中仔细观察了朊病毒病蛋白prp的突变致病拷贝，它们在神经元的轴突中形成了大量的聚集，而不是在神经元的主细胞体中。这些聚集物的形成伴随着轴突功能障碍的迹象，并最终导致神经元死亡。科学家们发现有证据表明，神经元的废物处理过程在正常情况下能够处理这些聚集物，当这些聚集物聚集在神经元的主细胞体内或附近时，但当这些聚集物聚集在远轴突内时，处理这些聚集物的能力就差得多。

研究人员还发现了一个关键蛋白复合体，它负责将prp引导到轴突，并引起与轴突肿胀相关的聚集。他们证明，通过沉默这些蛋白质中的任何一种，它们可以抑制聚集物的形成，并保护神经元免受损伤和死亡。

脆弱的轴突

克雅氏病是人类最常见的朊病毒疾病，在全世界每年每百万人中约有一例。大多数病例被认为是prp在大脑中以某种方式改变并开始聚集时自发产生的。由于这些聚集物通过一个连锁反应过程来吸引健康的prp拷贝，它们可以在罕见的情况下(例如在角膜移植手术中)将CJD从一个人传播到另一个人。大约15%的病例是遗传的，由突变引起，使prp更有可能聚集。朊病毒病也发生在其他哺乳动物身上，被认为是由于不同物种的prp蛋白具有相似的毒性聚集。

在这项研究中，Encalada的团队使用含有突变prp的小鼠脑细胞，以及显微镜下的电影技术，来研究prp在轴突中聚集的初始积累。神经元的轴突与它的主体(即躯体)相比通常很长，而且人们发现，当神经元脆弱的运输必需分子和清除废物的系统受到破坏时，轴突具有独特的脆弱性。

prp在神经元中的正常功能一直不清楚，但这种蛋白质似乎是通过被称为囊泡的囊状容器，从体细胞和轴突正常分泌出来的，有时在轴突中被回收或降解为废物。研究人员在他们的实验中发现，体细胞中产生的突变prp在很大程度上也封装在囊泡中，这些囊泡沿着被称为微管的铁路移动到轴突。

这一运动涉及到一个有点复杂的囊泡运输系统，研究人员观察到，该系统将大部分prp分流到轴突，在轴突中包含prp的囊泡聚集和合并。在这种情况下，突变的prp会形成大的聚集物——Encalada称之为内体——轴突无法摆脱这些聚集物。这些聚集物导致轴突肿胀和其他功能障碍的迹象，包括神经元钙信号的减少，并最终导致比正常prp神经元更快的神经元死亡率。

研究人员还发现了一种对抗内胚体形成的方法。他们确定了四种蛋白质，Arl8，驱动蛋白1,Vps41和SKIp，它们负责将含prp的囊泡引导到轴突，将它们带到体细胞，并将它们与其他含prp的囊泡合并以触发聚集形成。当他们使这些蛋白质中的任何一种沉默时，进入轴突的含prp的囊泡少得多，轴突显示出很少或没有聚集的迹象，神经元功能正常或几乎正常，存活得和正常脑细胞一样好。

这一结果显示出一种诱人的可能性，即朊病毒疾病，以及其他许多大脑中的蛋白质聚集性疾病，可以通过至少暂时中断将囊泡包裹的、聚集性蛋白质输送到轴突的转运过程来预防或治疗。

Encalada说:“我们非常热衷于发现能够抑制这种聚集形成途径的分子，并研究这些抑制剂在朊病毒和其他神经退行性疾病动物模型中的作用。”

Journal Reference:

Romain Chassefeyre, Tai Chaiamarit, Adriaan Verhelle, Sammy Weiser Novak, Leonardo R. Andrade, André D. G. Leitão, Uri Manor, Sandra E. Encalada. Endosomal sorting drives the formation of axonal prion protein endoggresomes. Science Advances, 2021; 7 (52) DOI: 10.1126/sciadv.abg3693