悉尼大学领导的一个研究团队近日通过多组学分析，研究了哪些因素可能影响接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的疗效和耐药性，并将结果发表在《Cancer Cell》杂志上。

研究人员发现，肿瘤突变负荷（TMB）、新抗原负荷、IFNɣ相关基因和肿瘤微环境中的T细胞与治疗应答相关，但没有发现具体的基因突变。结合两个因素（TMB和IFNɣ相关基因表达），他们可以高灵敏度地预测免疫治疗反应。不过，他们发现对这种疗法的耐药性是异质性的。

资深作者、悉尼大学的Georgina Long 教授表示：“有一些耐药机制比较常见，而许多都非常罕见。最终，我们需要将治疗方案与每位患者的耐药驱动机制相匹配。”

在这项研究中，Long 及其同事对77名晚期黑色素瘤患者的治疗前肿瘤活检样本和匹配的生殖细胞样本进行了多项分析，包括全基因组测序、转录组测序、甲基化组分析和免疫组化分析。这些患者后来接受了单独的pD-1抗体治疗，或pD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗。

他们标记了与治疗反应相关的多个因素。例如，若肿瘤突变负荷较高，则治疗反应较好。若新抗原负荷高，但结构变异负荷低，则患者的治疗反应也较好。在治疗反应不佳的人群中，染色体碎裂（chromothripsis）更为常见，这与结构变异负荷的结果一致。

此外，他们还发现，与IFNɣ相关的六基因表达特征在良好应答者中表达更高。同时，应答者的肿瘤微环境中含有更多的M1型巨噬细胞和CD8+ T细胞。

不过，研究人员还无法确定与治疗反应相关的特定基因突变，尽管之前的一些研究表明某些体细胞突变与此相关。他们认为，这些基因和相关机制可能在个别患者的治疗耐药中起作用，但在整体上不具有普遍性，表明治疗耐药机制存在异质性。

利用这些治疗反应因素，研究人员开发出预测回归模型。最好的模型包含了TMB和IFNɣ相关基因，在预测治疗反应上的灵敏度为89%，但特异性仅为53%。在一个独立队列中，该模型的灵敏度为80%，特异性为59%。Long指出，它目前还不适合在临床中常规使用。

研究人员写道，该模型预测耐药性的能力有限，这可能要归因于相关机制的异质性。他们深入分析了理论与实际不一致的样本，试图解释这些异常值出现的生物学机制。不过除JAK3功能缺失突变外，他们并没有发现明显的机制。

Long补充说，她和同事计划进一步研究那些与预测不一致的患者。“大块组织和大量患者分析也许不是最终克服耐药性的方法。我们需要根据每位患者的具体情况来探索耐药性，”她指出。

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Multiomic profiling of checkpoint inhibitor-treated melanoma: Identifying predictors of response and resistance, and markers of biological discordance

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.11.012