他汀类药物增加癌细胞的转移能力，但降低其定植能力。

他汀类药物通常用于预防心脏病发作或中风，可以降低血液中的胆固醇水平。平均来说，在40岁以上的人群中，有四分之一的人服用这种药物。

正是这种药物在胰腺癌的治疗中显示出了另一种效果——抗癌。

研究表明，服用他汀类药物4年以上的患者患胰腺癌的风险降低了80%;他汀类药物可以提高胰腺癌患者的存活率。

他汀类药物作为控制心脑血管疾病的常用药物，是如何发挥抗癌作用的?他汀类药物还有其他未知的影响吗?

事实上，他汀类药物也有增强癌细胞转移的能力，这种能力赋予了它抗癌的技能。

最近，杜伊斯堡-埃森大学和斯坦福大学的研究人员在《Cell Reports》杂志上发表了一篇论文，他们发现他汀类药物可以通过调节癌细胞的细胞可塑性来控制癌细胞的发展。和转移。具体来说，他汀类药物增加了癌细胞的转移能力，但降低了癌细胞的定植能力。

那么这其中的分子机制是什么呢?让我们跟随研究人员来找出答案。

细胞可塑性对于癌细胞的发生、转移和定植至关重要。其中上皮细胞与间充质细胞形态的相互转化(epithelial -to-mesenchymal transition, EMT，以及mesenchymal-to-epithelial, MET)是癌症。细胞完成了上述过程中的两个关键步骤。

许多临床药物可能都具有影响细胞可塑性的能力，那么哪一种药物对细胞可塑性的影响更大呢?为什么他汀类药物被列为该团队的研究重点?

事实上，在之前的实验中，研究团队使用体内复合小分子筛库平台筛选了624种FDA批准的药物。氟伐他汀作为一种得分较高的候选药物进入了研究人员的注意。

研究人员首次观察到他汀类药物治疗对体外培养的人胰腺癌细胞(pDAC)形态学特征的影响，发现他汀类药物可诱导2D培养细胞向间充质细胞转化，并降低3D培养细胞形成球形细胞的能力。细胞之间的连接变得松散。

在分子机制方面，他汀类药物可阻断3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）诱导酶HMGCR的合成，从而抑制HMG-CoA转化为甲戊酸（MVA），在2D或3D培养的细胞中添加MVA可将细胞形态转化为上皮细胞或恢复球形生长能力。

需要强调的是，他汀类药物治疗并没有抑制癌细胞的生长和增殖，说明细胞形态的改变与这一过程无关。

为了阐明他汀诱导癌细胞形态变化的分子机制，研究小组分析了胰腺癌细胞系ASpC1中相关蛋白和基因的变化，最后发现治疗组和对照组在这三种途径中的蛋白表达水平有显著差异。它们是胆固醇代谢通路、细胞凋亡信号通路和Rho GTpase信号通路。

在他汀类药物治疗后的胆固醇代谢通路中，HMGCR的表达增加，帮助细胞合成新的胆固醇，但HMGCR下游的MVA显然对该通路更为重要，因为细胞内胆固醇的二次合成主要依赖于MVA的存在。

他汀类药物治疗后，细胞抗凋亡信号因子被激活和表达，以确保细胞可以继续生存而不被凋亡灭活。

Rho GTpase信号通路也因他汀处理而大量表达，因此细胞骨架和肌动蛋白束可以被重塑和组装，从而维持完整的细胞形态，确保癌细胞保持极性生长状态，从而抵抗他汀类药物对癌细胞转移能力的抑制。

在阐明上述类型通路的分子机制后，本课研组尝试探究他汀介导的细胞形态转化过程是否具有其他细胞学功能，发现他汀预处理的癌细胞转移能力增强，凋亡率增加。然而，殖民化能力下降。

综上所述，当胆固醇通路受到抑制(他汀类药物治疗)时，癌细胞的可塑性降低，易形成EMT状态。

当游离癌细胞需要变成MET状态才能定植时，他汀类药物的存在阻止MET状态的形成，从而抑制癌细胞在其他部位的定植。

实验室数据显示，与对照组相比，他汀类药物治疗组肿瘤的大小和重量均显著降低，且当不再使用他汀类药物治疗时，肿瘤恢复生长。

在此基础上，对他汀类药物抗癌的分子机制进行了系统的综述。

当他汀类药物用于治疗细胞时，胆固醇合成途径被阻断。为了维持适当的胆固醇水平，细胞产生多层细胞内反应。

这种反应机制通过上调多种整合素和层粘连蛋白的表达，诱导细胞向EMT方向移动。

由于他汀类药物的存在，细胞一直维持在EMT状态，不能转换为另一种MET状态。

细胞的可塑性受到极大的限制，不能在新的位置上定植。

在实验中,也发现他汀类药物能够抑制最初形成的肿瘤细胞的生长,这表明他汀类药物不仅可以抑制癌细胞转移,但使用这种药物的患者已经被诊断出患有癌症的风险也可能在一定程度上抑制癌症。

开发，使其成为一种“抗癌”药物。这些发现将有助于临床医生在实践中更好地判断该药的疗效，合理使用该药，也可能为抗癌药物的开发提供一些思路和启发。

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