研究人员分析了结核分枝杆菌的酶,这种酶的作用从来没有深入研究,发现它对Mtb的崩溃至关重要的脂肪酸提供能量和分子生长和存活的构建块。仅仅删除一种被他们称为EtfDMtb的酶，就会使Mtb在小鼠体内无法持续感染。

Weill Cornell Medicine的微生物学和免疫学教授、资深作者Sabine Ehrt博士说:“这种酶是治疗结核病的一个有吸引力的药物目标——沉默它不仅使细菌挨饿，而且对它有额外的毒性作用。”

这项新发现来自于第一作者、Ehrt实验室讲师蒂亚戈·贝茨(Tiago Beites)博士的观察。贝茨博士在分析Mtb蛋白时注意到，其中两种蛋白与人类代谢酶(ETF-α和ETF-β)有惊人的相似之处。后者被认为参与脂肪酸的代谢，他们的突变可以导致代谢性疾病。

贝茨博士和他的同事进一步研究，最终发现两种Mtb蛋白(他们将其重新命名为EtfAMtb和EtfBMtb)共同形成了一种酶，与另一种Mtb酶协同工作，他们称之为EtfDMtb，对结核分枝杆菌进行类似的代谢功能——特别是与分解有关的过程，称为脂肪酸的氧化。

尽管人们一直认为结核分枝杆菌中的脂肪酸代谢被大量多余的酶覆盖，使得这组途径成为一个较差的药物靶点，但研究小组发现，他们发现的三组分复合物对结核分枝杆菌的正常生长和生存至关重要。一种缺乏EtfDMtb的突变型结核分枝杆菌无法通过脂肪酸或相关胆固醇来促进其生长。EtfDMtb是这三种药物中最有希望的靶标，因为它在人体中没有类似物。它还通过长链脂肪酸的毒性作用直接受到损害，不能在小鼠中建立长期感染。

“这是一个很好的初步迹象，表明抑制这种酶将是治疗结核病的一种有效方法，”贝茨博士说。

即使在抗生素时代，结核分枝杆菌仍然是一个重大的公共卫生威胁。据估计，它在任何时候都会感染近四分之一的人口，主要在南亚和东南亚、中国和非洲部分地区。它每年还造成约150万人死亡，超过了除过去两年导致COVID-19的SARS-CoV-2以外的任何其他病原体。

结核分枝杆菌很难治疗，因为它生长缓慢，而且可以隐藏在免疫系统内部，特别是在吞噬的巨噬细胞中

但是不能摧毁它。用抗生素治疗结核分枝杆菌感染是可能的，但需要长期的治疗方案，而患者往往无法遵守。

结核分枝杆菌的基因组中有大约4000个基因，它还具有进化出治疗耐药性的强大能力。耐多药结核分枝杆菌菌株已成为世界许多地区的一个重大医学问题，并产生了对通过新机制杀死这种病原体的药物的迫切需求。

支持以脂肪酸代谢为目标的证据正在出现。去年，欧洲的一个独立研究小组报告称，某些名为二氧苯并吡啶-吲哚的化合物可以通过抑制一种被贝茨博士和埃尔特博士称为EtfDMtb的酶来杀死结核杆菌。威尔康奈尔医学院的研究人员，已经开始阐明EtfDMtb的功能，因此希望与欧洲团队合作，进一步测试这些化合物。

研究人员还计划进行更多的研究，以确定EtfDMtb或密切相关的酶是否可以成为其他致病细菌的良好药物靶标。

Journal Reference:

Tiago Beites, Robert S. Jansen, Ruojun Wang, Adrian Jinich, Kyu Y. Rhee, Dirk Schnappinger, Sabine Ehrt. Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency kills Mycobacterium tuberculosis in vitro and during infection. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-26941-1