在过去的几十年里，科学家们在了解导致癌症的基因突变方面取得了巨大进展。对于某些类型的癌症，这些发现导致了针对特定突变的药物的开发。

然而，仍有许多类型的癌症没有这种靶向治疗方法。来自麻省理工学院、达纳法伯癌症研究所和其他机构的一组研究人员现在正在研究另一种细胞特征——RNA表达模式——是否会影响药物反应，并可用于确定肿瘤可能易受影响的治疗方法。

在一项对胰腺癌细胞的新研究中，研究人员确定了三种典型的RNA表达状态，并揭示了它们对各种癌症药物敏感性的差异。他们还发现，改变肿瘤微环境可以将肿瘤细胞从一种状态驱动到另一种状态，这可能提供了一种方法，使它们更容易受到特定药物的影响。

“我们在这篇论文中展示的是，癌细胞状态对微环境的响应是可塑的，并对药物敏感性有显著影响。这将打开新的领域考虑药物开发和患者个体如何选择药物,”麻省理工学院副教授Alex Shalek说。

细胞状态

对一个细胞的基因组进行测序可以揭示与癌症相关的突变，但识别这些突变并不总能提供可以用于治疗特定肿瘤的信息。为了获得更多的数据，以帮助选择更有针对性的治疗方法，Shalek和其他研究人员转向单细胞RNA测序，它可以揭示每个细胞在某个时刻表达的基因。

“在很多情况下，基因非常重要，你可以开发出针对突变或易位的非常精确的药物。”“但在许多情况下，相对于健康细胞，突变本身并不能提供一种有效的靶向癌细胞的方法。”

在这项研究中，研究人员分析了来自胰管腺癌(pDAC)的细胞。治疗胰腺肿瘤的靶向药物很少，所以大多数患者接受化疗药物，这些药物最初可能有效，但往往在肿瘤产生耐药性时停止工作。利用单细胞rna测序，研究人员分析了来自胰腺癌患者的大约25个转移瘤样本。

先前对胰腺肿瘤细胞RNA的分析揭示了两大类细胞状态:基底样(一种更具攻击性的状态)和经典状态。在这项新研究中，研究人员发现了介于这两种状态之间的第三种状态。研究人员说，癌细胞可能会通过这种状态从经典细胞过渡到基底细胞。

研究人员还发现，癌细胞生长的环境在决定其状态方面起着关键作用。在这项研究中，他们从每个病人的活检中生长出匹配的“类器官”或微小的癌症聚集物。这些类器官通常被用于精确的药物管道，以模拟个体患者的肿瘤，帮助识别可能对这些个体有用的药物。

当比较每一个体内单细胞形态和匹配的体外类器官模型时，研究人员发现，这些类器官通常以不同的RNA状态存在，而不是直接从同一患者身上检测的癌细胞。“我们在原始肿瘤和它的模型中看到了相同的DNA突变，但当我们开始在RNA水平上检查它们的样子时，我们发现它们非常非常不同，”Shalek说。

他说，这表明肿瘤的状态可以受到生长环境的影响，而不仅仅是基因的影响。研究人员还发现，他们可以通过改变癌细胞的生长条件，驱动癌细胞，甚至是建立已久的细胞系模型，在不同状态之间切换。例如，用TGF- β处理细胞，会使它们进入更具侵略性的基底样状态，而在培养皿中去除TGF- β则会使细胞恢复到经典状态。

研究人员说，每种状态下的细胞依靠不同的细胞信号通路生存，因此了解细胞状态对于选择治疗特定肿瘤的正确药物至关重要。

“当我们开始研究药物敏感性时，很明显，同样的模型被推到不同的状态，对药物的反应会非常不同。当我们考虑选择药物和避免耐药性时，这些特定状态的敏感性变得至关重要。如果你不知道正确的状态，你可能会选择完全错误的化合物，并试图瞄准错误的路径。如果你不考虑可塑性，癌症可能只是暂时的反应，直到它的细胞改变状态。”

靶向治疗

这些发现表明，进一步分析基因、细胞状态和肿瘤微环境之间的相互作用，可以帮助研究人员开发有效靶向单个患者肿瘤的新药。

“我们并不是要抹掉几十年来对癌症作为一种基因疾病的理解，但我们肯定地说，我们需要更好地理解基因和状态之间的交集。”“细胞状态绝对与某些模型的潜在敏感性有关，因此也与患者和特定药物有关。”

通过改变微环境中的信号，癌细胞可以从一种状态进入另一种状态，这一发现提高了通过治疗改变肿瘤微环境，以可预测的方式锁定癌细胞进入特定状态的可能性，然后给予单独的药物来锁定锁定状态，提高治疗效果。

麻省理工学院的研究小组正在与其他同事一起，进行更大规模的药物筛选，测量每种药物在不同状态下对胰腺癌细胞的影响。他们还在研究其他类型的癌症，确定这些癌细胞是否也能够在不同状态之间转换，响应其微环境的变化。

原文标题：

Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer