近年来，肿瘤免疫治疗已经成为一种非常有前途和备受吹捧的肿瘤学方法。它是基于使用被称为免疫检查点抑制剂(ICIs)的人源抗体来阻断抑制T淋巴细胞活性的细胞通路，T淋巴细胞是一种帮助保护身体免受感染并可能帮助对抗癌症的免疫系统细胞。

最著名的抗体是那些针对CTLA-4、pD-L1和pD-1的抗体。

然而，尽管使用免疫疗法治疗某些类型的恶性肿瘤取得了令人鼓舞的结果，但大多数癌症患者对使用ICIs的治疗反应很差或根本没有反应，尤其是肝癌患者。

因此，研究人员一直在寻找提高免疫疗法疗效的方法，特别是通过结合多种治疗方法。几种“组合疗法”目前正在进行临床试验，但目前还没有临床前数据或明确的理论基础来支持这种联合治疗方法。

在2021年12月3日在线发表在《Hepatology》杂志上的一项新研究中，由资深作者、医学院病理学和生物科学部分子生物学教授Gen-Sheng Feng博士领导的加州大学圣地亚哥分校的研究人员，通过使用合成的多聚RNA分子串联来增强肝脏的先天免疫，肝癌可以对一种称为抗pD-L1抗体的免疫检查点抑制剂产生高度反应，这是一个原理证明。

Feng教授说:“在发展肝癌免疫疗法时，有两个问题我们必须牢记。一般来说，肿瘤微环境的特点是免疫抑制，否则肿瘤不会生长。另一个复杂的层次是，肝脏是一个独特的免疫耐受器官，它不断地暴露于从食物中获取的外来物质中。成功的免疫治疗必须依赖于克服肝脏免疫耐受和破坏肿瘤微环境中的免疫逃逸机制。”

为了解决这些问题，冯和同事们建立了两个小鼠肿瘤模型，一个是皮肤下的肿瘤，另一个是肝脏内的肿瘤。两种类型的肿瘤均来源于同一结直肠癌细胞系，这使得研究者可以专门研究不同肿瘤微环境的作用。

他们比较了使用抗pD-L1抗体、多聚分子或两者联合治疗皮下和肝脏肿瘤的反应。他们发现多聚或抗pD-L1单药治疗有效地抑制了皮下肿瘤的生长，这与之前的公开报道一致。没有单一的单一疗法对小鼠肝脏内的肿瘤产生显著的治疗效果。

但是Feng和他的同事们发现，两种试剂联合使用在肝脏肿瘤抑制方面表现出了显著的协同效应，甚至比皮下肿瘤抑制效果更好。他们的分析表明，这主要是由于有效地提高肝脏中的细胞毒性CD8 T细胞亚群，同时通过polyIC激活先天免疫细胞，并用抗pD-L1抗体阻断T淋巴细胞中的抑制途径。

Feng教授说:“这种结合产生协同效应的详细分子和细胞机制尚不清楚。我们感到兴奋的原因是，这些数据表明，只要能找到克服免疫抑制肝脏环境的方法，肝癌可以对免疫疗法产生高度反应。肝癌患者可以从免疫治疗中受益，这是一个很好的前景。”

作者指出，这项研究也对皮下肿瘤模型的免疫治疗研究提出了警告。“这个模型被用于癌症免疫治疗的开创性工作，它仍然是癌症免疫学中最常用的动物肿瘤模型。然而，我们的研究揭示了皮下肿瘤模型在解剖独特的肝脏肿瘤微环境方面的有限价值。”

10.1002/hep.32266