蛋白质设计大师Nature最新发文：用“幻觉”产生的全新蛋白质

就像人工智能可以创造出猫的图像一样，现在也可以使用类似的工具制造出新的蛋白质。在《自然》杂志的一份报告中，一个由华盛顿大学、伦斯勒理工学院和哈佛大学的研究人员组成的团队描述了一种神经网络的发展，这种神经网络通过“幻觉法（hallucination approach）”产生具有新的、稳定结构的蛋白质。

伦斯勒大学的化学和化学生物学教授Gaetano Montelione说:“这一产生结合特定生物分子或形成期望的酶活性位点的全新蛋白质的潜力，非常令人兴奋。”

蛋白质是在每个细胞中都需要的分子，它们能自发折叠成复杂的三维形状。这些折叠的形状是生物学中几乎每一个过程的关键，包括细胞发育、DNA修复和新陈代谢。但蛋白质形状的复杂性使得它们难以研究。生物化学家经常使用计算机来预测蛋白质链或序列如何折叠。近年来，神经网络和深度学习等人工智能技术彻底改变了这项工作的准确性。

“在这个项目中，我们将完全随机的蛋白质序列和突变引入到我们的神经网络，然后预测它们会折叠成什么样的稳定结构, 在这个过程的任何时候，我们都没有引导软件走向一个特定的结果——这些新的蛋白质只是计算机想象出来的。”

该团队认为，未来应该有可能控制人工智能，使其产生具有有用特征的新蛋白质。“我们希望利用深度学习设计具有功能的蛋白质，包括基于蛋白质的药物和酶，你能想到的都有，”该研究的作者之一Sam pellock说。

研究小组产生了2000个新的蛋白质序列，这些蛋白质序列被预测可以折叠。其中超过100种是在实验室生产和研究的。对这三种蛋白质的详细分析证实，计算机预测的形状确实是在实验室实现的。

“我们的核磁共振解决方案研究，以及由华盛顿大学团队确定的x射线晶体结构，证明了由幻觉法创造的蛋白质设计的惊人准确性。”伦斯勒生物技术和跨学科研究中心蒙特利奥内实验室的资深研究科学家Theresa Ramelot说。

Montelione指出，“幻觉法建立在我们与贝克实验室早期的观察之上，揭示了通过深度学习预测蛋白质结构，甚至可以相当准确地预测单个蛋白质序列，而不依赖于接触预测，通常是通过分析许多与进化相关的蛋白质序列得到的。”

“这种方法极大地简化了蛋白质设计，”文章作者、2021年生命科学突破奖获得者David Baker说，“以前，为了创造一种具有特定形状的新蛋白质，人们需要首先仔细研究了自然界中的相关结构，并提出了一套规则，然后应用于设计过程。每一种新的折叠类型都需要一套新的规则。在这里，通过使用一个已经捕捉到蛋白质结构一般原理的深度学习网络，不再需要特定折叠规则，并打开了直接研究蛋白质功能部分的可能性。”

Baker说:“探索如何最好地将这种策略用于特定的应用，现在已经成为了一个新兴的研究领域，这也是我期待的下一个突破。”

Baker 是华盛顿大学生物化学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员，IpD 所长和首席研究员。作为大名鼎鼎的蛋白质设计大师，David Baker 近几年一直被认为是诺奖热门人选。

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De novo protein design by deep network hallucination