供稿：郑旭彬胡屹

复旦大学公共卫生学院结核病研究中心、流行病学教研室，徐飚教授、胡屹副教授课题组与瑞典卡罗林斯卡大学、瑞典林雪平大学、荷兰格罗宁根大学、澳大利亚悉尼大学在结核病精准化治疗研究领域展开长期、密切合作并取得重要研究进展。相关研究成果先后两次发表在European Respiratory Journal（IF: 16.671）以及ClinicalInfectious Diseases（IF: 9.079）、Clinical Microbiology and Infection （IF：8.067）、British Journal of Clinical pharmacology（IF:4.340）、Journal of Chromatography B（IF: 3.205）等杂志，并在2019年第50届、2020年第51届、2021年第52届世界肺部健康大会上进行了系列口头报告。

为进一步提高结核病治疗水平，近些年世界卫生组织、美国胸科学会、欧洲呼吸学会等机构纷纷推荐在结核病治疗失败高风险人群中实施治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）策略，通过监测患者血药浓度水平，及时调整临床用药，以期达到最佳治疗效果，并尽可能降低药物毒副作用。药时曲线下面积（area under concentration-time curve, AUC）结合最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）是大多数抗结核药物的最佳疗效指标。

前期，课题组在TDM对药物敏感结核病治疗中的应用研究显示，吡嗪酰胺和利福平的AUC/MIC目标值可有效预测短期痰培养转阴以及治疗结局；同时，异烟肼AUC高于21.78 mg·h/L或利福平AUC高于82.01 mg·h/L的患者，发生肝损伤或肾损伤的风险明显升高。同期，课题组在福建省厦门市开展耐多药结核病TDM研究预试验，形成了完整的临床研究方案和血药浓度检测方法；并发现耐多药结核病患者莫西沙星靶向达标率低，而左氧氟沙星用药剂量明显不足。

本次发表的研究论文，是课题组基于上述耐多药结核病TDM研究预试验结果，进一步扩大研究范围，在贵州、河南和江苏省建立的多中心队列研究，以研究二线药物AUC/MIC与耐多药结核病患者治疗预后的相关性。以既往体外实验研究报道的二线药物AUC/MIC目标值为参照，本研究发现二线药物AUC/MIC达标率差异显著（从乙胺丁醇的0%到利奈唑胺的97%不等），其中氟喹诺酮药物AUC/MIC高于目标值的患者更有可能实现2月末痰培养转阴（aOR 2.91, 95% CI 1.42-5.94）和治疗成功（aOR 2.89, 95% CI 1.16-7.17）。在接受相同A组药物治疗的患者中，基于随机森林和分类与回归树分析识别莫西沙星和利奈唑胺AUC/MIC的临床目标值分别为231和287，为后续随机对照临床实验的开展提供了重要参考。（论文链接：http://erj.ersjournals.com/content/early/2021/11/04/13993003.01925-2021.full.pdf?ijkey=zUYYmgGyqUBypIx&keytype=finite）

图1 耐多药结核病患者在不同MIC水平下二线抗结核药物达标率分布（A:参照既往研究的目标值；B:参照本研究的目标值）

这项研究对于TDM应用于耐多药结核病精准治疗的价值进行了前瞻性论证，具有十分重要意义。本研究首次确定了莫西沙星和利奈唑胺的临床目标值。同时确定了大部分药物的AUC/MIC目标值与治疗效果相关，尤其是A组药物和吡嗪酰胺，为进一步开展随机对照的临床实验提供了重要的临床目标值，并以此探索了基于药物暴露和敏感性的循证治疗思路，也为耐多药结核病等复杂传染病精准化治疗策略的开发和评价提供了重要范例。

图2. 接受“莫西沙星+利奈唑胺+/-贝达喹啉”（A）和“左氧氟沙星+利奈唑胺+/-贝达喹啉”（B）治疗的耐多药结核病患者6月末痰培养转阴关键药物及其临床目标值

本文以复旦大学公共卫生学院2018级博士生郑旭彬为第一作者，胡屹副教授为通讯作者。相关研究同时得到了复旦大学公共卫生学院何纳教授、赵根明教授、王伟炳教授和赵琦副教授等师友同仁的指导和支持。项目依托中瑞（NSFC-VR）国际合作项目（81361138019）建立了研究方案，在上海市公共卫生体系建设三年行动计划-重点学科建设（GWV-10.1-XK16）、国自然面上项目（81874273）的支持下开展和实施。