美国加州大学洛杉矶分校研究小组的研究表明，就像锁门打开窗户一样，免疫检查点疗法暂时减缓了胶质母细胞瘤(GBM)的进展，但未能建立有效的抗肿瘤微环境，并似乎增加了抑制长期免疫反应的分子相互作用。

在11月26日的《自然通讯》杂志上，研究人员解释了为什么pD-1抑制剂——它对其他几种癌症有效——单独对这些致命的脑肿瘤无效。他们还提供了免疫景观的细节，并提出了未来的策略和调查。

“原发性脑肿瘤，如胶质母细胞瘤，对免疫疗法有明显的抗药性。在临床前研究中，免疫治疗似乎是有效的，在肿瘤切除手术前使用抗pd -1治疗的小规模1期临床试验中，干扰素标记被诱导，生存时间延长。但治疗不治疗,表明还有其他微环境中的相互作用,这种治疗没有地址,”主要作者罗伯特·m·普林斯说,博士,加州大学洛杉矶分校的研究员Jonsson综合癌症中心肿瘤免疫学家和加州大学洛杉矶分校的大卫格芬医学院的教授。

为了确定与免疫相关的机制和相互作用，导致pD-1阻断阻止脑肿瘤进展的有限成功和最终失败，普林斯与Willy Hugo博士，以及来自加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的其他同事，加州大学洛杉矶分校健康中心的几个部门，以及旧金山帕克癌症免疫治疗研究所，利用先进的单细胞技术在单细胞水平上分析免疫细胞群。

pD-1是一种所谓的“检查点蛋白”，它帮助来自免疫系统的T细胞正确地调节攻击，通常充当保护正常细胞的“关闭开关”。然而，许多癌症通过劫持这个过程来保护自己免受攻击。在肺癌、皮肤癌和其他癌症中，使用单克隆抗体抑制检查点蛋白可以使T细胞继续攻击癌细胞。

研究人员发现，在胶质母细胞瘤中，pD-1阻断最初会增加“耗尽祖细胞”的T细胞子集的比例和数量，并激活常规树突状细胞的种群，但免疫微环境仍然主要由其他免疫细胞(髓细胞)控制，它们产生炎症分子并具有免疫抑制作用。为了有效，pD-1阻断可能需要与针对其他检查点蛋白和免疫抑制途径的治疗相结合。

根据作者的研究，结果表明，抗pd -1治疗最初激活了血液中的T细胞，其中一些T细胞迁移到肿瘤微环境并产生干扰素γ。

尽管抗pd -1治疗具有积极的早期效果，但招募到肿瘤微环境中的白细胞(单核细胞和巨噬细胞)似乎也以一种不适应的方式响应干扰素信号。抗pd -1治疗似乎增加了这些细胞和其他两个T细胞上的检查点之间的相互作用，这些检查点下调了免疫反应，CTLA-4和TIGIT。

普林斯和雨果说，这些相互作用可能会限制抗肿瘤T细胞活动的强度和持久性。数据表明，抗pd -1治疗通过增加抗肿瘤T细胞反应来改善生存结果，但治疗也改变了肿瘤微环境并影响非T细胞群。第一反应的有效性被额外的T细胞检查点的参与而降低，而针对其他免疫抑制途径的新策略可能会提高抗肿瘤反应的强度和持久性。

文章标题

Neoadjuvant pD-1 blockade induces T cell and cDC1 activation but fails to overcome the immunosuppressive tumor associated macrophages in recurrent glioblastoma