现在，在《Cell Reports Medicine》杂志上发表的一项研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员报告了一种“现成的”癌症免疫疗法的关键进展，这种疗法使用的是罕见但强大的免疫细胞，有可能大量产生，可长期保存，并可安全地用于治疗各种癌症患者。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)再生医学和干细胞研究中心(Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem cell Research)成员、该研究的资深作者Lili Yang说:“为了接触到最多的患者，我们希望细胞疗法能够大规模生产、冷冻并运送到世界各地的医院。这样，只要病人需要，这些疗法的剂量就可以准备好并等待他们。”

在这项研究中，Yang和她的同事专注于不变自然杀伤T细胞，即iNKT细胞，这种细胞的独特之处不仅在于它们的效力和功效，而且还因为它们不存在移植物抗宿主病的风险，当移植的细胞攻击受者的身体时，就会发生这种情况，这就是为什么大多数基于细胞的免疫疗法必须根据患者的具体情况来创造的原因，Yang说。

研究人员开发了一种新的方法，利用造血干细胞生产大量这种iNKT细胞，造血干细胞可以自我复制并产生各种血液和免疫细胞。该研究小组使用了来自4名捐献者脐带血样本和8名捐献者外周血样本的干细胞。

“我们的研究表明,一个脐带血捐赠可以生产5000剂量的治疗以及一个外围血捐献可以生产300000剂疫苗,”Yang说。“以这种产量，生产免疫细胞产品的成本可能会大幅降低。”

研究人员首先使用基因工程对造血干细胞进行编程，使它们更有可能发育成iNKT细胞。接下来，这些基因工程干细胞被放入人造胸腺类器官，模拟胸腺的环境，胸腺是一种特殊的器官，T细胞在体内自然成熟。在类器官中8周后，每个干细胞平均产生10万个iNKT细胞。

Yang和她的合作者随后测试了这些被称为造血干细胞工程iNKT细胞(HSC-iNKT细胞)的细胞，并将它们的抗癌能力与被称为自然杀伤细胞(NK细胞)的免疫细胞进行了比较。研究人员发现，在实验室培养液中，HSC-iNKT细胞杀死多种人类肿瘤细胞的能力明显优于NK细胞，包括白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤细胞。

更重要的是，HSC-iNKT细胞在冷冻和解冻后仍能维持其杀死肿瘤的功效，这是现有细胞疗法广泛应用的必要条件。

接下来，研究人员为HSC-iNKT细胞配备了嵌合抗原受体(CAR)，这是一种特殊的分子，用于某些免疫疗法，使免疫细胞识别并杀死一种特定类型的癌症。在这种情况下，他们向HSC-iNKT细胞中添加了一种靶向多发性骨髓瘤细胞上发现的蛋白质的CAR，然后测试了这些细胞对抗被移植到小鼠体内的人类多发性骨髓瘤的能力。

这些配备了CAR的HSC-iNKT细胞消除了多发性骨髓瘤，接受这种治疗的小鼠仍然没有肿瘤，并且在其一生中没有出现移植物抗宿主病等并发症的迹象。

研究人员现在正在努力改进他们的制造方法，通过转向无馈源系统，消除对支持细胞的需要——比如胸腺类器官中使用的细胞——来帮助血液干细胞生产iNKT细胞。Yang希望这一进展能更好地实现这种疗法的大规模生产，并最终实现其临床和商业发展。

Yan-Ruide Li, Yang Zhou, Yu Jeong Kim, Yanni Zhu, Feiyang Ma, Jiaji Yu, Yu-Chen Wang, Xianhui Chen, Zhe Li, Samuel Zeng, Xi Wang, Derek Lee, Josh Ku, Tasha Tsao, Christian Hardoy, Jie Huang, Donghui Cheng, Amélie Montel-Hagen, Christopher S. Seet, Gay M. Crooks, Sarah M. Larson, Joshua p. Sasine, Xiaoyan Wang, Matteo pellegrini, Antoni Ribas, Donald B. Kohn, Owen Witte, pin Wang, Lili Yang. Development of allogeneic HSC-engineered iNKT cells for off-the-shelf cancer immunotherapy. Cell Reports Medicine, 2021; 2 (11): 100449 DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100449