想象一下，有人天生就对SARS-CoV-2有抵抗力，从来不用担心感染COVID-19或传播病毒。如果你有这种超能力，研究人员想见你，让你加入他们的研究。

在本月发表在《自然免疫学》上的一篇论文中，一个国际科学家团队已经开始在全球范围内寻找那些在基因上能够抵抗大流行病毒感染的人。该团队希望，识别出保护这些个体的基因，可能有助于开发病毒阻断药物，不仅保护人们免受COVID-19的感染，还能防止他们将感染传递给他人。

美国国家癌症研究实验室的免疫遗传学家玛丽·卡林顿说:“这是一个很棒的想法。”“真的，这样做很明智。”

但并不能保证成功。比利时鲁汶天主教大学的儿科免疫学家和医生伊莎贝尔·梅茨(Isabelle Meyts)说，如果对冠状病毒SARS-CoV-2存在遗传抗性，那么可能“只有少数”人具有这种特征。

“问题是如何找到这些人，”圣安东尼奥德克萨斯大学的传染病专家Sunil Ahuja说。“这是非常具有挑战性的。”

尽管如此，这项研究的作者，包括雅典学院生物医学研究基金会的免疫学家Evangelos Andreakos说，他们有信心找到他们的目标。“即使我们只确定了一个，它也将是非常重要的，”他说。

第一步是将搜索范围缩小到那些在没有保护的情况下与病人长期接触，且检测结果未呈阳性或对病毒没有免疫反应的人。特别有趣的是那些与受感染的伴侣共用一个家和一张床的人。

寻找导致严重COVID的基因

这个由来自巴西、希腊等世界各地10个研究中心的共同作者组成的团队，已经招募了大约500名可能符合这些标准的候选人。自他们的论文发表不到两周以来，又有600人联系了他们，其中包括一些来自俄罗斯和印度的人，提名自己为可能的候选人。

来自纽约洛克菲勒大学的遗传学家和研究合著者Jean-Laurent Casanova说，人们的反应着实令人惊讶。“我从来没有想过，那些接触过病毒，而且显然没有感染的人会联系我们。”

目标是招募至少1000人，他们已经开始分析数据。

未来的巨大挑战

但Ahuja认为，考虑到证明候选者高度暴露于病毒的困难，研究人员可能面临一项几乎不可能完成的任务。他们必须确认，当这对夫妇彼此密切接触时，患病的伴侣正在释放高剂量的活病毒。

但是很少能找到那些符合这些标准并定期进行检测的夫妇，他说。Ahuja补充说，许多人现在已经接种了疫苗，这可能掩盖了对该病毒的任何遗传抗性，这进一步限制了可供研究的人群。

一旦他们确定了可能的候选者，研究人员将把这些人的基因组与感染者的基因组进行比较，寻找与耐药性相关的基因。任何竞争者基因都将在细胞和动物模型中进行研究，确认与耐药性的因果关系，并建立起作用机制。

卡萨诺瓦的团队此前已经发现了使人们更容易感染严重COVID-19的罕见突变，但他们现在正从易感性转向耐药性。

在被称为全基因组关联研究(GWAS)的基因调查中，其他研究小组对数万人的DNA进行了搜索，寻找单核苷酸变化——这通常只有微弱的生物学效应，并确定了一些可能与降低感染易感性有关的候选基因。

其中一种是在O型血的基因中发现的，但它的保护作用很小，卡林顿说，而且不清楚它是如何被赋予的。

耐药机制

新项目背后的研究人员假设了他们可能发现的耐药性机制。最明显的可能是，有些人的ACE2受体功能不全，而SARS-CoV-2利用ACE2进入细胞。在一项未经同行评审的预打印的GWAS研究中，研究人员发现了一种可能存在于减少ACE2基因表达和降低感染风险的罕见突变之间的联系。

这种机制以前曾在艾滋病背后的HIV病毒身上观察到。从20世纪90年代开始，Ahuja和Carrington参与了一项工作，帮助识别一种罕见的突变，这种突变会使白细胞上的CCR5受体失效，从而阻止艾滋病病毒进入白细胞。

“这些知识真的很有用，”卡林顿说。这导致了一种艾滋病毒阻断药物的产生，两个人在接受了来自携带两份耐药基因的捐赠者的骨髓移植后，显然也被清除了艾滋病毒。

其他对SARS-CoV-2有抵抗力的人可能有非常强大的免疫反应，特别是在他们鼻子内部的细胞中。有些人可能发生了突变，从而增加了阻止病毒复制和重新包装成新的病毒颗粒的基因，或者破坏细胞中的病毒RNA。

尽管面临着挑战，他还是对发现那些天生有抵抗力的人持乐观态度。“我们有信心找到他们，”他说。