北卡罗来纳大学医学院的科学家们在《JCI Insight》杂志上发表报告，鼓励对Angelman综合征的基因治疗策略进行早期测试。Angelman综合征是一种神经发育障碍，其特点是肌肉控制和平衡能力差，难以治疗的癫痫和智力残疾。

大约每2万名儿童中就有一名患有Angelman综合征，据信仅在美国就有超过1.5万人患有这种疾病，而且没有特效治疗方法。

北卡罗来纳大学神经科学中心副主任Ben philpot博士之前建议治疗疾病最好的方法就是恢复UBE3A基因功能神经元，它们在患者大脑中已经消失。

Angelman综合征的遗传学比经典的单基因疾病如囊性纤维化和镰状细胞性贫血更为复杂。人类遗传了大多数基因的一个母亲和一个父亲的副本。Angelman综合征发生在母亲的UBE3A基因以某种方式在儿童身上发生突变或删除。由于尚不完全清楚的原因，成熟的神经元通常只表达UBE3A的母体副本;父系复制有效地沉默了。因此，当母体复制体丢失时，该基因在神经元中的功能就消失了。因为UBE3A编码一种帮助调节其他重要蛋白质水平的蛋白质，它的缺失会严重破坏大脑发育。

更复杂的是，神经元表达UBE3A的两种不同变体或“异构体”，它们的长度略有不同——短型和长型——比例约为三种短型和一种长型。

philpot的团队能够制作出UBE3A的一个版本，当神经元表达时，它能以接近正常的比例产生短型和长型UBE3A蛋白。科学家们将他们的治疗用UBE3A基因插入一个病毒来源的载体，或称“载体”，旨在可靠地传递给神经元。他们将这种载体的溶液注入新生的Angelman综合征模型小鼠的脑室中，这些小鼠缺乏母鼠Ube3a基因的复制体。与患有Angelman综合征的人类一样，这些小鼠的神经元中无法表达UBE3A蛋白，并在出生后的头几个月出现运动缺陷、癫痫和其他神经系统症状。

philpot和他的同事证实了载体携带的UBE3A在注射后的几天内就在整个Angelman模型小鼠大脑的神经元中变得活跃，其水平与正常基因相似。这种治疗恢复了老鼠的运动技能学习和基本的挖掘、挖洞和筑巢行为。未经处理的小鼠出现了常见的Angelman样损伤。与未接受治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠对实验性诱发的癫痫发作也没有变得那么敏感，重要的是，没有遭受任何明显的副作用。

“这是一个概念验证研究,但是如果这些早期的结果得到转化，它们将提高Angelman综合征患者的生活质量,”研究报告的主要作者Matt Judson博士说。

研究人员计划进一步发展他们的策略，首先在鼠和猴子身上进行更多的试验，以优化剂量和输送方法，最后，在等待有希望的安全结果之前，进行人类临床试验。如果这种疗法可行，研究人员预计它可能会给任何年龄的人带来好处，但可能有不同的好处。

philpot说:“从出生到4岁的范围可能是理想的，但我们认为，只要我们能恢复这个基因在大脑中的功能，我们很可能会看到一些改善。”

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Dual-Isoform hUBE3A Gene Transfer Improves Behavioral and Seizure Outcomes in Angelman Syndrome Model Mice