抗青蒿素疟疾在非洲:站稳脚跟
2000年代初,东南亚出现了能够阻碍青蒿素这种一线治疗关键组成成分的疟原虫。非洲的风险更大,非洲出现抗青蒿素疟疾只是时间问题。2019年全世界疟疾病例和死亡人数非洲占比高达94%,分别估计为2.29亿和40.9万。最近的两篇论文表明可怕的抗青蒿素疟疾现在已经在非洲大陆站稳脚跟。
目前,没有证据表明目前的治疗方法正在彻底失败;有抗药性寄生虫的病人仅仅需要更长的时间才能清除它们。“我不认为这是恐慌的理由,”加州大学的疟疾研究专家philip Rosenthal说,“但我们应该非常担心情况可能会发生变化,我们肯定需要新药。”
在非洲引起大多数疟疾的蚊媒寄生虫——恶性疟原虫一直在迅速变异。20世纪50年代和60年代,它对氯喹等曾经有效的药物产生了耐药性,导致世界疟疾负担激增。从中草药中提取的青蒿素在上世纪90年代问世,大幅度减少了死亡人数。目前,青蒿素通常与口服青蒿素联合疗法(ACTs)中的几种二级药物中的一种进行配对,这种疗法能给寄生虫带来连环出击的效果。严重的疾病也可以单独静脉注射。
到2000年代中期,这种疟原虫在东南亚已经对ACTs产生了抗药性。研究追踪发现抗药性来自一个kelch13的基因突变。近期,多个组织对在非洲的这类突变进行调查,发现已经在从非洲病人身上分离出的寄生虫中记录了这些突变。最近的两项研究表明,这些突变正在减缓药物治疗从病人体内清除寄生虫的速度。
第一项研究发表于年四月柳叶刀传染病,重点关注2018年被带到卢旺达三个医疗中心发烧的儿童。那些被证实患有疟疾的患者接受了为期3天的蒿甲醚-鲁美芬亭治疗。3天后,大多数病人清除了寄生虫。但仍有超过10%的患者依然没有被清除——他们体内的寄生虫携带了这个麻烦的kelch13基因突变。美国疾病控制和预防中心的疟疾专家Naomi Lucchi称他们的发现是“非洲青蒿素部分耐药的第一个有记录的证据”。
第二项研究小组由Juntendo大学的疟疾专家Toshihiro Mita领导,他们自2013年以来一直跟踪乌干达北部的疟疾。从2017年到2019年,研究小组研究了在Gulu的圣玛丽医院接受静脉注射青蒿琥酯(一种水溶性青蒿素衍生物)治疗的疟疾患者的反应。在这项研究中,研究人员每天收集病人血液样本数次,检查寄生虫数量下降的速度。230名患者中有14名患者的寄生虫负荷减半所需时间超过5小时,这是延迟清除的标准指标。其中13名患者的寄生虫kelch13突变,该小组于年9月23日发表在新英格兰医学杂志。
鉴于青蒿素联合疗法是目前可用于治疗的唯一 一类药物,这些结果显然非常重要。这两项新研究的基因细节表明,这种逃避药物突变是在当地发生的,并不是从东南亚进口的。根据先前对疟疾患者血样的研究,两个研究小组发现kelch13突变出现在2010年中期,到2010年后期增加,卢旺达从7.4%上升到20%,乌干达从3.9%上升到19.8%。米塔说,这表明几年前就出现了青蒿素耐药性。但其地理分布仍不清楚。“这种寄生虫有可能从乌干达北部附近的其他地区迁移过来,但我们没有这些地区的任何数据。”不清楚青蒿素的过度使用或滥用是否导致了非洲的抗药性。
“幸运的是,尽管观察到寄生虫清除延迟,但只要ACT联合药物仍然有效,患者最终会清除他们的感染,并且在非洲还没有证实对联合药物的耐药性,”Juntundo大学流行病学家、该文章第一作者Betty Balikagala指出,当这种耐药性出现,才导致东南亚开始出现临床失败。
尽管如此,由于几乎没有潜在的新药上市,研究人员正在敦促新的治疗策略。东南亚的医生们通过循环使用不同的药物来维持联合疗法的疗效。“如果两种药物不起作用,那就试试三种,”Rosenthal指的是在ACTs中添加另一种二级药物。他说这种方法“在临床试验中显示了良好的疗效”。
Bamako科技大学的基因流行病学家Abdoulaye Djimdé说,青蒿素的药效减弱是一个“我们需要作出反应的严重警告信号”。“我们不应该等到孩子们开始死于抗药性寄生虫之后再去解决这个问题。”