无应答患者也可受益于免疫疗法的关键

一项由约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的研究人员领导的新研究表明，对免疫疗法没有反应的肺癌患者体内的抗癌免疫细胞似乎在运行一种不同的“程序”，这使得它们的效力低于对免疫疗法有反应的患者体内的免疫细胞。

发表在8月5日《自然》(Nature)杂志上的这一发现，可能会导致克服肿瘤对这些疗法的耐药性的新方法。

“癌症免疫疗法有巨大的前景，但这一前景只对一小部分接受它们的患者产生效果，”研究负责人Kellie N. Smith博士说，她是约翰·霍普金斯大学Bloomberg~Kimmel免疫疗法研究所的助理教授。“了解为什么病人会或不会回应，可以帮助我们提高这些数字。”

Smith解释说，近年来，癌症免疫疗法作为一种利用免疫系统的内在驱动力来清除体内恶性细胞的方法获得了广泛关注。一种著名的免疫疗法被称为检查点抑制剂，它打破了允许癌细胞伪装成健康细胞的分子防御，使称为CD8 T细胞的免疫细胞能够攻击癌细胞。这些免疫细胞的不同群体识别特定的异常蛋白，促使它们杀死恶性细胞以及被各种病毒感染的细胞。

尽管检查点抑制剂在某些癌症类型中显示出了巨大的成功——甚至有时消除了疾病的所有证据——但具有这些显著反应的患者的比例相对较低。例如，只有大约四分之一的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对这些治疗有显著反应。

为了寻找应答者和无应答者之间的差异，Smith和她的同事转向了之前免疫治疗研究的结果。他们收集了20名早期非小细胞肺癌患者的血液、肿瘤和健康组织样本，这些患者参加了之前的研究，测试了在手术切除肿瘤前使用免疫检查点抑制剂的效果。9名患者对检查点抑制剂有显著的反应，在手术时其原始肿瘤残留率为10%或更少。其他11例患者无反应，或明显降低反应，或完全没有反应。

在从每个样本中分离出CD8 T细胞后，研究人员使用了约翰霍普金斯大学开发的MANAFEST(突变相关新抗原功能扩展特异性T细胞)技术，专门寻找那些识别癌症突变产生的蛋白质的细胞（被称为突变相关新抗原或MANA）、流感或引起传染性单核细胞增多症的病毒Epstein Barr。然后，他们使用一种称为单细胞转录组学的商用技术对这些细胞进行分析，以确定哪些基因在单个细胞中积极产生蛋白质——细胞在上面运行这些“程序”。

研究人员发现，有应答者和无应答者的肿瘤中CD8 T细胞数量相似，对MANA、流感和Epstein-Barr有反应的人群中细胞数量相似。然而，当他们比较有反应者和无反应者的转录程序时，他们发现了显著的差异。Smith解释说，应答者的MANA指向的CD8 T细胞比无应答者表现出更少的疲惫标志物。她说，应答者的CD8细胞在接触到肿瘤蛋白时就做好了战斗的准备，并产生了较少的抑制其活性的蛋白质。在一名对检查点抑制剂表现出完全反应的患者中——到手术时没有证据显示癌症活跃——MANA导向的CD8 T细胞已经完全重新编程，成为有效的癌症杀手。相比之下，无应答者的MANA导向CD8 T细胞反应迟缓，明显产生更多的抑制蛋白。

应答者和非应答者的MANA-、流感-或Epstein Barr导向CD8 T细胞的编程也有显著差异。与其他类型的CD8 T细胞相比，MANA定向细胞趋向于不完全激活。与流感定向细胞相比，MANA定向细胞对白细胞介素-7(一种让免疫细胞做好战斗准备的分子)的反应也明显减弱。

Smith说，总的来说，这些发现表明了检查点抑制剂应答者和非应答者之间的MANA定向细胞的众多差异，这些差异最终可能作为药物靶点，使非应答者的CD8 T细胞的行为更像应答者——对于NSCLC和许多其他类型的癌症。

Smith说:“通过学习如何重新编程这些免疫细胞，我们有一天可以促进更多癌症患者无病生存。一个重要而有趣的发现是，无应答者体内有识别肿瘤的细胞。因此，对于那些对单一免疫疗法没有反应的患者，开发治疗方法是有希望的。我们只需要找到正确的目标来激活这些细胞，帮助它们做它们被制造出来的事情。”

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-021-03752-4

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