pARp (poly[adp -核糖]聚合酶)抑制剂，如奥拉帕尼(Lynparza)、鲁帕尼(Rubraca)和尼拉帕尼(Zejula)被用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者，并对携带BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因突变的肿瘤特别有效。

pARp抑制剂，像许多其他种类的抗癌药物一样，通过干扰癌细胞在DNA受损后自我修复的能力而发挥作用，但人们对pARp抑制剂如何选择性地杀死癌细胞知之甚少。

但正如Zou Lee,博士及其同事发现的那样，pARp抑制剂通过在肿瘤细胞DNA中制造缺口来发挥作用，这些缺口在多个细胞周期(细胞复制的过程:生长、分裂、重复)中一直存在。他们还发现，BRCA1/2突变的癌细胞无法对这些缺口做出反应，因此无法正常修复，导致肿瘤细胞死亡。

“这些发现为pARp抑制剂对癌细胞的选择性提供了一种机制解释，而且它们也为改进pARp抑制剂在临床中的使用提供了新的机会，”马萨诸塞州综合癌症中心和癌症研究中心的科学联合主任Zou说。

“这项工作最终解释了为什么pARp抑制剂会选择性地杀死brca突变细胞，”他补充道

Zou说，这一发现有可能帮助临床研究人员更好地识别对pARp抑制剂敏感的细胞，并识别出癌细胞可能对pARp抑制剂产生耐药性的潜在机制。

“我们实际上可以在pARp抑制剂治疗期间监测brca突变细胞，然后观察它们在治疗期间是否发生变化，然后我们可以预测它们何时会对药物产生耐药性，”他解释道。

Zou和同事建议开发一项临床试验，以确定在pARp抑制剂治疗期间，brca突变细胞是否在第二个细胞周期中生长放缓。

“我们认为这种减缓是对pARp抑制剂产生耐药性的原因。如果细胞没有减缓，它们应该对药物敏感，但如果它们确实减缓了，它们可能会产生耐药性。”

因为BRCA-mutant细胞慢下来的能力从而产生耐药性pARp抑制剂是依赖于主检查点蛋白质标记ATR(激酶),可以把pARp抑制剂与另一个类的药物开发,旨在抑制ATR,从而防止抗pARp抑制剂。

Journal Reference:

Antoine Simoneau, Rosalinda Xiong, Lee Zou. The trans cell cycle effects of pARp inhibitors underlie their selectivity toward BRCA1/2-deficient cells. Genes & Development, 2021; DOI: 10.1101/gad.348479.121