研究揭示了与2型糖尿病有关的受体结构

来自南加州大学(University of Southern California)、默克公司(Merck & Co)、斯科科技公司(Skoltech)、麻省理工学院(MIpT)、加州大学洛杉矶分校(UCLA)和Université de Sherbrooke的研究人员已经确定了人类白三烯B4受体1的结构，该受体涉及炎症、感染性、过敏性和致瘤性疾病。发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的这项结构分析揭示了这种受体如何识别其结合伙伴并与它们相互作用。这为设计更好的以受体为靶点的药物来治疗2型糖尿病和其他疾病开辟了道路。

受体是细胞用来接收和传递信号的蛋白质设备。当受体与一种被称为激动剂的信使分子结合时，它就会被激活，然后传递信号，调节某些生物功能。相反，拮抗剂则在结合时关闭受体。激动剂和拮抗剂统称配体。

人类白三烯B4受体1，或称hBLT1，调节炎症相关过程，如T细胞的招募，以及平滑肌细胞的增殖和迁移。这种受体与各种疾病有关，包括哮喘、流感、关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病和癌症。

自1997年发现hBLT1以来，人们曾多次尝试开发hBLT1配体作为药物，但它们副作用多，功效低，机体需要较长时间才能消除。对此一个可能的解释是，所使用的hBLT1配体不是特定于该受体，并参与其他不需要的相互作用。更多地了解受体的结构以及它如何与配体结合，可以让药理学家设计出更好、更有选择性的药物。

俄美两国的一项最新研究表明。与加拿大的合作揭示了hBLT1的组成和功能。南加州大学化学教授、麻省理工学院GpCRs结构生物学实验室负责人Vadim Cherezov评论道:“我们已经确定了hBLT1受体与默克公司开发的选择性拮抗剂MK-D-046的复合物中2.9埃分辨率的晶体结构。这种结构应该有助于合理设计更好的治疗2型糖尿病和其他炎症条件的疗法。”

结构确定由位点定向突变和对接研究补充-分别是实验和计算方法。根据Skoltech助理教授petr popov的说法，“这使得揭示受体和配体之间分子间相互作用的关键决定因素成为可能。”

对hBLT1结构的分析揭示了该受体是如何识别和结合配体的，这表明在该受体的膜中存在一个可能的配体通路。更具体地说，这些发现暗示了受体可能与内源性激动剂结合的可能方式。也就是说，由身体自然产生的化合物与受体结合并激活它。

通过提高我们对hBLT1结构和功能的理解，该研究为基于结构的药物设计开辟了可能性。

10.1038 / s41467 - 021 - 23149 - 1

Structural insights on ligand recognition at the human leukotriene B4 receptor 1