这项研究结果发表在《Cell》杂志上，部分利用了德克萨斯大学西南实验室的Cecil H.和Ida Green生殖生物学科学中心发明的研究工具。

这项研究由W. Lee Kraus博士领导，他是妇产科和药理学教授，也是哈罗德C.西蒙斯综合癌症中心的成员。

“许多研究人员正试图通过探究为什么癌细胞会放大基因、增加蛋白质水平或上调关键的细胞通路，来发现癌症的依赖性。这些变化给了癌症一种选择性优势，但同时它们也可能成为致命的弱点——如果这种变化被阻止，就会杀死癌症或阻止其生长，”他说。

Kraus博士和他的团队，包括该实验室的博士后研究员、首席作者Sridevi Challa博士，发现卵巢癌会大量放大一种酶NMNAT-2，它会产生NAD+。NAD+是一种叫做pARps的酶家族的底物，pARps用来自NAD+的ADp-核糖在化学上修饰蛋白质。在这项研究中，研究小组发现pARp家族成员pARp-16使用NAD+修饰细胞的蛋白质合成机器核糖体。

这项工作的一个挑战是单个ADp-核糖基连接到蛋白质是很难检测到的。Kraus博士和他的团队通过开发一种合成单(ADp-核糖)检测试剂克服了这个问题，该试剂由天然蛋白结构域融合在一起，可用于检测细胞和患者样本中ADp-核糖基化的蛋白质。

Kraus博士和他的团队与西蒙斯癌症中心成员、妇产科教授Jayanthi Lea医学博士领导的UT西南部临床医生合作，使用单（ADp核糖）检测试剂筛选人类卵巢癌患者样本，以确定单（ADp核糖）水平低或高的患者。

Kraus博士说：“我们能够证明，当核糖体在卵巢癌细胞中是单（ADp-核糖基）的时候，这种修饰改变了它们将mRNAs转化为蛋白质的方式。卵巢癌会放大NMNAT-2，增加pARp-16的NAD+水平，使之成为单（ADp-核糖基）核糖体，从而使它们具有选择性优势，可以微调翻译水平，防止有毒蛋白质聚集。但这种选择性优势也成为了它们的致命弱点。它们对NMNAT-2上瘾，因此抑制或减少NMNAT-2会抑制癌细胞的生长。”

这项研究确定单（ADp核糖）和NMNAT-2是卵巢癌的潜在生物标记物，这可能使临床医生能够确定哪些卵巢癌患者反应良好，哪些不会。如果pARp-16抑制剂能够阻断核糖体单（ADp-核糖基）化，那么更多的卵巢癌患者可能会表现良好。

pARp方面的专家Kraus博士说，医学科学在开发FDA批准的pARp-1抑制剂方面取得了巨大成功，pARp-16抑制剂很有可能出现。

他说：“目前没有pARp-16抑制剂进入临床试验，但学术界和制药业的实验室正在开发pARp-16的特异和有效抑制剂。这种药物可能是治疗卵巢癌的有效药物。”。

Kraus博士是Ribon Therapeutics Inc.和ARase Therapeutics Inc.的创始人和顾问。他还是美国专利9599606的共同持有人，该专利涉及单（ADp核糖）检测试剂，该试剂已获得EMD Millipore的许可并由EMD Millipore出售。

“Kraus博士的研究不仅仅是基础科学的一大进步。它为临床医生研究人员和癌症护理从业者带来了真正的希望，因为它显示了一种生物标记物和一种未来药物可能靶向的途径。事实上，在他的实验室里开发的技术有助于这些发现，这表明我们的教员是如何在他们的发现的基础上开拓新天地的，”西蒙斯癌症中心主任Carlos L. Arteaga医学博士说道。

原文检索：

Sridevi Challa, Beman R. Khulpateea, Tulip Nandu, Cristel V. Camacho, Keun W. Ryu, Hao Chen, Yan peng, Jayanthi S. Lea, W. Lee Kraus. Ribosome ADp-ribosylation inhibits translation and maintains proteostasis in cancers. Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.005