Nature Immunology：为T细胞的长期运动做准备

对抗肿瘤是一场马拉松，而不是短跑。对于抗癌T细胞来说，竞争有时太长了，T细胞就放弃了战斗。研究人员甚至给这种现象起了个名字:T细胞衰竭。

在一项新的《自然免疫学》研究中，拉霍亚免疫学研究所(LJI)的研究人员报告说，可以设计T细胞来清除肿瘤，而不会因T细胞衰竭而死亡。

LJI教授帕特里克·霍根博士说:“我们的想法是给细胞一点对抗衰竭程序的盔甲。”“这些细胞可以进入肿瘤完成它们的工作，然后它们可以作为记忆细胞留在肿瘤周围。”

这项研究建立在Hogan和LJI教授Anjana Rao博士长达数十年的合作基础上。他们的工作显示了一种被称为转录因子的蛋白质在触发T细胞衰竭的细胞通路中的关键作用。

这项工作很重要，因为即使是最先进的癌症免疫疗法，T细胞衰竭也会继续困扰着我们。

以CAR - T疗法为例，研究人员从癌症患者身上提取T细胞，通过改变有助于抗癌的基因表达来“武装”它们。研究人员制造出更多这种特殊的T细胞，然后把它们送回病人体内。CAR - T疗法不同于免疫疗法，后者旨在激活患者现有的T细胞群。

在这两种方法中，T细胞衰竭都抬起了它丑陋的头。“许多人尝试过使用CAR - T疗法来杀死实体肿瘤，但这是不可能的，因为T细胞会耗尽，”该研究的共同第一作者Hyungseok Seo博士说，他曾是Rao实验室的博士后研究员，目前在诺华工作。

这项新的研究通过赋予T细胞对抗疲惫本身的能力来解决这个问题。

为了实现这一目标，研究人员对T细胞进行了筛选，以发现哪些转录因子可以促进T细胞的“效应”程序，这是准备好T细胞杀死癌细胞的重要一步。

这一筛选过程导致研究人员发现了BATF，一种他们发现的与另一种称为IRF4的转录因子协同对抗T细胞衰竭程序的转录因子。

在小鼠黑色素瘤和大肠癌的肿瘤模型中，改变CAR - T细胞来过表达BATF可以导致肿瘤清除，而不会导致T细胞衰竭。CAR - T治疗对实体肿瘤有效。

“BATF和IRF4正在合作使T细胞变得更好，”Seo说。

进一步的检测表明，虽然IRF4很重要，但不应该像BATF一样过表达。为了达到最大效果，BATF在正常细胞中过表达约20倍。

令人鼓舞的是，一些被改变的T细胞也留在周围，成为记忆T细胞。这一点很重要，因为T细胞衰竭通常会阻止T细胞对复发性癌症产生强烈的记忆反应。

“我们不仅提高了T细胞对抗疲惫的能力——我们还提高了细胞对抗肿瘤的能力，”该研究的共同第一作者Edahí González-Avalos说，他是饶实验室的一名研究生，领导了该项目的生物信息学分析。

Hogan认为，过度表达BATF可能是改善CAR - T治疗和解决一些难以治疗的癌症类型(如胰腺导管癌)的一个有前途的方法。这些类型的癌症被称为“免疫寒冷”，因为它们不会激发免疫系统强烈的抗癌反应。T细胞不会攻击它们。

其他实验室一直在探索使这些冷肿瘤“热”起来的方法，以便吸引T细胞。LJI团队认为一个很有前途的策略是将这些方法与靶向转录因子结合起来，使T细胞抗耗竭。

霍根说:“我们并不一定需要转基因方法来做到这一点。”“如果你知道你想要的转录途径，也许甚至一种口服药物分子也能做到这一点。”

研究人员强调，BATF只是许多转录因子之一，这些转录因子可能在对抗T细胞衰竭时发挥重要作用。

“我们将继续寻找答案，”González-Avalos补充道。

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BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells