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杜克-新加坡国立大学医学院和新加坡国家心脏中心(NHCS)的科学家与新加坡和英国的同事合作,研究表明,人类形式的信号蛋白白介素11 (IL-11)对人类肝细胞具有破坏性影响,这推翻了先前的假说,即IL-11可能有助于因扑热息痛(对乙酰氨基酚)中毒而受损的肝脏。上周发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的这一发现表明,阻断IL-11信号传递可能具有恢复作用。

扑热息痛,也叫对乙酰氨基酚,是一种广泛使用的非处方止痛药,过量使用会导致严重的肝损伤甚至死亡。在新加坡,扑热息痛是最常见的有毒药物,而在英国,每年有5万人因扑热息痛中毒而到急诊室就诊。他们可以用一种叫做N-乙酰半胱氨酸的药物治疗,如果在服药过量的8小时内服用。但是,如果再长时间,唯一的办法可能就是肝移植。

为了找到治疗这种疾病的方法,科学家们一直在小鼠身上进行研究。他们的调查显示,过量的扑热息痛会消耗肝脏的抗氧化剂。这导致线粒体蛋白质的损伤,引发一系列导致肝损伤和肝细胞死亡的事件。进一步的研究表明,以抗体药物的形式给予抗Il-11治疗不仅逆转了肝损伤,而且支持肝再生并促进了肝损伤小鼠的存活。这就引出了抗Il-11疗法可以帮助治疗对乙酰氨基酚中毒的想法。

杜克大学-新加坡国立大学心血管和代谢疾病(CVMD)项目的助理教授Anissa Widjaja说:“我们最近发现,IL-11实际上在一种被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的脂肪肝疾病中损害肝细胞功能。这让我们想要更详细地研究扑热息痛毒性小鼠模型中发生了什么。”

根据国家实验室动物研究咨询委员会(NACLAR)的指导方针,他们采用了一个动物模型,在对乙酰氨基酚有毒性的小鼠中发现了高水平的IL-11。进一步的研究表明IL-11参与了导致肝细胞死亡的通路的激活。令人惊讶的是,他们发现小鼠的肝脏对人类或小鼠IL-11的反应不同。人型对肝损伤有保护作用,而小鼠型则导致肝细胞死亡。当人IL-11被给予具有扑热息痛毒性的小鼠时,它与内源性小鼠IL-11竞争,阻断其受体。正是这种阻断作用保护了肝脏免受损害。使用相同种类的IL-11是有害的,因为它没有导致这种竞争和由此产生的阻断效应。

“这意味着IL-11实际上是一种肝毒素,”该研究的通讯作者Stuart Cook教授说。“我们发现,用抗体阻止其细胞受体可以帮助肝脏受伤后再生。这一发现可能对治疗药物性肝衰竭有意义,如果不能进行肝移植,药物性肝衰竭可能会导致死亡。”

这项研究为由Cook教授领导的有关IL-11的研究增添了新的内容。Cook教授是一位领先的专家,多年来一直致力于这一重要信号蛋白的研究。2017年,他共同创立了新加坡Enleofen Bio,作为NHCS、SingHealth和Duke-NUS的子公司,旨在开发用于治疗人类纤维炎性疾病的一流抗体疗法。2019年,全球领先的纤维化疾病治疗和治疗性抗体制药公司勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)获得Enleofen抗Il-11平台的独家许可。

杜克大学-新加坡国立大学研究部高级副院长patrick Casey教授评论道:“来自基础研究的新见解使科学家不仅能够测试假设,而且在证据推翻先前假设时也能实现航向正确。Cook教授和他的团队是IL-11领域的领先专家,他们的最新发现再次推进了我们对这一研究领域的理解。”

该研究团队目前正在研究IL-11是否能阻碍其他器官(如肾脏)的再生,以及它是否参与了随着年龄增长而丧失的组织功能。

原文检索:Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury

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