肿瘤医院柯杨团队构建“食管鳞癌患者根治术后生存预测模型”并提出个体化术后辅助治疗标准

2021年6月2日，外科学领域权威期刊Annals of surgery（IF:10.13, Ranking: 2/210 in Surgery）在线发表了北京大学肿瘤医院柯杨教授团队题为“Is adjuvant therapy a better option for esophageal squamous cell carcinoma patients treated with esophagectomy? A prognosis prediction model based on multicenter real-world data”的研究报告。该研究采用多中心真实世界研究设计，基于北方食管癌高发区及南方非高发区近6000例食管鳞癌根治术后患者多维度临床大数据及长达10年的生存随访，构建并验证了我国食管鳞癌患者根治术后总生存（OS）的个体化预测模型，同时也为“术后是否应该进行辅助放、化疗以及什么样的患者能从中获益”这一重要临床问题提供了高质量的真实世界证据。

食管癌是我国高发肿瘤，全球超半数新发病例发生在我国。不同于西方国家以“腺癌”为主，我国90%以上的食管癌病例为鳞状细胞癌。食管鳞癌患者发现时多为中晚期，整体预后差，5年总生存率约为20%，而分期较早的根治术后患者5年生存率也仅为40-59%。目前局部食管鳞癌的治疗仍以食管切除术为主，术后结合或不结合辅助放、化疗。

多年来，食管鳞癌外科临床诊疗领域一直存在两个关键问题：1）如何实现预后评估的精准化？食管鳞癌潜在预后影响因素众多，预后异质性明显，“同病同治不同结局”现象十分常见。现有基于TNM分期的预后评估系统对预后的预测准确性欠佳且不能同时考量多维度因素的“联合作用”。2）如何实现术后辅助治疗的个体化以使患者最大程度获益？目前有关食管癌术后辅助治疗的证据仅来自于小样本量的回顾性研究，证据等级较低，结论存在争议。虽然临床指南推荐R1/R2切除患者应接受术后辅助治疗，但证据仅来源于针对食管腺癌开展的随机对照研究，缺乏其在食管鳞癌中的应用经验与真实世界证据。

为填补上述空白，柯杨团队分别与地处于太行山高发区的安阳市肿瘤医院及非高发区的广东省汕头大学医学院附属肿瘤医院建立“食管癌精准防治研究合作联盟”。基于两家区域性肿瘤专科诊疗机构，共同建立“食管癌临床患者队列”。此项研究系统收集了两家分中心合计近6000例食管鳞癌根治术后患者的一般情况、临床病理、实验室检查、诊疗方案等多维度大数据（总候选预测变量逾200个），联合10年以上个体水平生存随访结果，成功构建并验证了食管鳞癌患者根治术后总生存的预测模型（图1）并提出了适宜的风险分级标准。

图1. 食管鳞癌患者根治术后生存预测模型列线图

经统计评估，安阳中心建模队列患者样本中，该模型对死亡风险的预测准确率达72.9%（C-index=0.729,95% CI: 0.714-0.744；Bootstrap重抽样内部验证C-index=0.723）。在汕头中心所收集的异质性较强的验证队列样本中，模型预测准确率仍高达69.5%，提示该模型具有理想的人群适应性及推广潜力。此外，与现行基于TNM分期的预后评估系统比较和分层分析结果显示，该模型在建模队列与验证队列中的预测准确率均显著高于TNM分期系统，且在各分期内部，这一模型仍可实现理想的风险分层效果，提示其独特的临床应用价值（图2）。

在实现精准的预后预测基础上，该项研究还进一步揭示“术后辅助治疗策略与肿瘤N分期在患者预后方面的交互作用”，即：与单纯手术相比，仅N1及以上分期患者可从术后辅助治疗中获益；而对于没有发生淋巴结转移的N0期患者，术后辅助治疗不仅无法改善其预后，甚至还会在一定程度上提高其死亡风险。这一发现将有利于明确不同治疗方案的最佳获益群体，进而推动我国食管鳞癌外科治疗的个体化与精准化。

图2. 建模队列和验证队列中不同食管鳞癌患者风险组在各TNM分期内部的术后生存曲线

该团队研发并提供界面友好、易于使用的“食管鳞癌根治术后生存预测与辅助治疗决策在线工具包”（图3，链接：http://124.204.32.167:8443/ecms/ptools/ec.html）。患者和专业医师可实现根治术后生存的自测自评和风险管理，并通过比较术后生存水平明确术后辅助治疗的最优选方案。