免疫细胞“拼写代码”

加州大学洛杉矶分校(UCLA)的生命科学家们发现了六个特定免疫细胞用来召唤免疫防御基因的“单词”——这是朝着理解身体用来组织对威胁作出反应的语言迈出的重要一步。

此外，他们发现错误地使用这两个词可以激活错误的基因，导致被称为肖格伦综合征（Sjögren's）综合征的自身免疫疾病。这项在小鼠身上进行的研究，本周发表在同行评议的《Immunity》杂志(Cell出版社)上。

“细胞已经进化出了一种免疫应答代码或语言，”通讯作者Alexander Hoffmann说。“我们已经识别出了那种语言中的一些单词，我们知道这些单词很重要，因为当它们被误用时会发生什么。现在我们需要理解单词的意思，我们正在快速进步。这就像考古学家发现罗塞塔石碑并开始阅读埃及象形文字一样令人兴奋。”

体内的免疫细胞不断地评估环境，协调它们的防御功能，通过语言——或者用科学术语来说是发出信号密码子——告诉细胞的细胞核，在应对致病菌和病毒等入侵者时，应该打开哪些基因。每个信号密码子都由DNA结合蛋白的几个连续动作组成，当这些动作结合在一起时，就会引起适当的基因激活，就像通过电话线的连续电信号结合在一起产生对话的话语一样。

研究人员重点研究了巨噬细胞(macrophages)使用的词语。巨噬细胞是一种特殊的免疫细胞，能够清除身体中潜在的有害颗粒、细菌和死亡细胞。利用先进的显微镜技术，他们“听”了健康小鼠的巨噬细胞，并确定了6个与免疫威胁相关的特定密码字。然后，他们用含有类似于人类肖格伦综合征突变的小鼠巨噬细胞做了同样的实验，以确定这种疾病是否由这些词的不当使用导致。

“事实上，我们发现其中两个词的使用存在缺陷。这就好像细胞不是在说，‘响应街上的攻击者’，而是在错误地说，‘响应房子里的攻击者’。”

研究人员说，这些发现表明，肖格伦综合征并不像人们一直认为的那样是由慢性炎症引起的，而是由密码字混淆导致的不适当的基因激活，导致身体攻击自己。下一步将是找到纠正错误词汇选择的方法。

许多疾病都与细胞的沟通错误有关，但科学家们说，这项研究是第一次认识到免疫细胞使用一种语言，识别那种语言中的单词，并证明当单词选择出错时会发生什么。Hoffmann希望这个小组的发现能成为发现与其他疾病相关词汇的指南。

免疫系统的战争:文字和代码

免疫细胞是如何有效地产生针对每种病原体的反应的呢?Hoffmann说，答案在于“信号通路”，即将免疫细胞的受体分子(能够感知病原体的存在)与不同种类的防御基因连接起来的通信通道。转录因子NFκB是这些信号通路之一，被认为是免疫细胞应对病原体威胁的中心调节因子。

“巨噬细胞能够对不同类型的病原体做出反应，并进行不同类型的防御。国防单位——陆军、海军、空军、特种部队——是由基因群介导的，”他说。“对于每一种免疫威胁，都必须调动正确的基因群。这需要与这些单位就威胁的性质进行准确可靠的沟通。NFκB动力学提供通信代码。我们确定了密码中的单词，但我们还没有完全理解每个防御单位是如何解释密码词的各种组合的。”

当然，给错误的单位打电话不仅无效，Hoffmann指出，还可能造成损害，因为车辆会破坏道路，事故会发生，甚至更糟，就像干燥症和其他疾病的情况一样。

算法，计算机和微积分:识别六个单词

在这项研究中，科学家们分析了超过12000个细胞是如何在27种免疫威胁条件下进行通信的。基于时间NFκB动力学的可能安排，他们生成了一份包含900多个潜在“单词”的列表——类似于所有三个字母单词的组合，第二个字母是一个元音。

然后，他们使用一种20世纪40年代为电信行业开发的算法，监测了当巨噬细胞对某种刺激物(比如病原体来源的物质)做出反应时，哪些潜在的单词会出现。他们发现，6个特定的动力特征，或“单词”，最频繁地与这个反应相关。

然后，该团队使用机器学习算法来模拟巨噬细胞的免疫反应。他们问，如果他们教计算机这六个单词，当计算机版本的细胞“说话”时，计算机是否能够识别刺激?他们证实了这一点。进一步深入研究，他们探索了如果计算机只有5个单词会发生什么。他们发现，计算机在识别刺激时犯了更多错误，这使得研究小组得出结论，所有六个单词都是可靠的细胞通信所必需的。

科学家们还使用微积分来研究产生这些单词的免疫细胞内的生化分子相互作用。

2014年，Hoffmann和他的同事在《Science》杂志上揭示了免疫系统的B细胞如何以及为什么只对真正的威胁做出反应。在2013年发表在《Cell》杂志上的一项研究中，他的团队首次表明，在炎症期间纠正受体与基因连接的细胞错误沟通是可能的，而不会产生严重的副作用。如今，他们又在《Immunity》杂志上报道第一批“解密代码”。

原文检索：Six distinct NFκB signaling codons convey discrete information to distinguish stimuli and enable appropriate macrophage responses

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