一项在小鼠模型中进行的新研究从机理上显示了儿童肺在损伤后如何再生细胞与成年肺执行不同的机制，其中肺泡1型（AT1）细胞重编程为肺泡2型（AT2）细胞（两种截然不同的肺泡上皮细胞），而不是促进AT2细胞分化为AT1细胞，这是成年肺中最广泛接受的机制。

这些研究结果发表在Cell Stem Cell杂志上，表明长期以来一直认为AT1和AT2细胞在儿童和成人中行为相同的假设是不正确的。

肺泡是环境与血液之间交换气体的地方。自从1940年代以来，科学家们知道了大约两种截然不同的肺泡上皮细胞，但在分子水平上，对它们的了解还不多。

宾州大学的新研究揭示了以前不受重视的年龄依赖性细胞的可塑性，这可以部分解释为什么儿童肺部不像成年肺部那样受到COVID-19的严重影响，并且是在理解肺部再生方面，也迈出了一大步。

文章通讯作者Edward Morrisey博士说，“COVID-19已夺取数以百万计的人的性命，导致具有破坏性的呼吸道感染，和严重的肺损伤。其中一些患者很可能会长期患有慢性肺部疾病，有些患者甚至严重到需要进行肺移植。我们希望我们对这些肺泡细胞如何对急性损伤作出反应的研究将提供新的靶标，可用于将来开发治疗急性肺损伤的疗法，并且有一天，我们将知道如何操纵这些细胞途径，从而使肺组织可以再生并自行修复，而无需进行器官移植。”

研究人员分析了整个寿命期间小鼠AT1和AT2细胞中基因表达和表观基因组的变化。他们将这些变化与急性肺损伤后观察到的变化进行了比较，发现对于未成熟或成熟的小鼠肺而言，目前关于成年肺如何自我修复的观点并不成立。

“科学家长期以来一直认为，成年肺中已经充分证明的单向细胞分化过程在婴儿肺中也适用，但是这些假设被推翻了。我们发现，在小儿肺中，分化的方向是受伤后会发生逆转。在这些情况下，都是由Hippo信号传导的途径控制的。”文章一作Ian J. penkala说。

在成年肺中，肺细胞的再生是由AT2细胞群体扩张并分化为AT1细胞驱动的。研究人员还表明，在一些急性肺损伤后，成年的AT1细胞可以强大地重编程为AT2细胞。但是，在幼年小鼠中，急性肺损伤后AT2细胞不能有效地再生AT1细胞。而是相反，AT1细胞在损伤后会重编程为AT2细胞，而这些重编程的AT2细胞最终会在损伤后增殖。

小鼠肺部与人肺部有点相似，因为它们都具有AT1和AT2细胞，从而增加了这项研究的结论也适用于人肺部的可能性。由于肺不断暴露于来自外部环境的污染和微生物中，因此肺具有修复和再生的能力。这项研究的下一个阶段将是确定利用Hippo途径是否可以帮助促进肺自然损伤后的再生能力。

“这项发现提供的新见解将有助于未来的药物治疗研究，帮助我们绘制出肺细胞反应的图谱，并且可能对患有慢性肺病的患者的护理方式产生重大影响。”

（生物通：万纹）

原文检索：

http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2021.04.026

Age-dependent alveolar epithelial plasticity orchestrates lung homeostasis and regeneration