Nature Metabolism ：嘌呤会影响癌症的发展吗?

许多疾病的发展过程与表观遗传调节有关。BRD4是一种重要的癌症标志物，参与了调节过程。奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的首席研究员和科学主任Giulio Superti-Furga的研究小组最近进行了一项研究，现在表明嘌呤的供应和细胞嘌呤的合成可以影响BRD4的活性，从而在癌变过程中发挥作用。研究结果发表在《自然新陈代谢》杂志上。

染色质是细胞核的核心成分。它指的是大约两米长的人类DNA与蛋白质的复合体，这些蛋白质组织DNA，使某些基因激活或失活，这取决于细胞类型。为了能够适应不同的情况和影响，细胞从DNA中读取与它们相关的信息。如果这一过程被打乱，癌症等疾病就会发展。科学家们多年来一直在研究影响这一过程的因素。BRD4蛋白对染色质DNA的拆包和包装做出了决定性的贡献，被确定为癌症的标志物。从那时起，科学家们一直在研究BRD4是如何被调节的。科学家李开春和CeMM科学主任Giulio Superti-Furga的研究小组最近的一项研究对回答这个问题做出了重要贡献。她研究了某些外部供应的营养物质，即所谓的嘌呤，如何影响BRD4，从而影响各种癌症疾病的发展过程。嘌呤是细胞的基本组成部分。过去已经发现细胞内嘌呤代谢紊乱与一些疾病模式有关。研究表明，一方面，抑制嘌呤供给和干扰嘌呤合成可以触发BRD4的功能紊乱，从而影响染色质的可及性。另一方面，通过添加腺嘌呤可以恢复BRD4的功能。

运输路径分析

Giulio Superti-Furga的研究小组特别关注那些在基因组中运输许多重要物质如营养物质和代谢物进入和离开细胞的蛋白质，即所谓的溶质载体(SLC)。第一作者李开春解释说:“我们的目的是研究slc介导的嘌呤摄取和细胞代谢在调节细胞表观遗传状态中的作用，因为嘌呤代谢在细胞代谢中扮演着重要的角色。”在SLCs的帮助下，科学家们能够为他们的研究调节嘌呤供应，并观察到直接的影响。他们利用基于CRISpR/Cas9文库的基因筛选和药物筛选，这两种方法都是基于细胞代谢物和药物组成的化合物文库，来追踪骨髓性白血病细胞中brd4依赖性染色质状态的调节。科学家们将“正常”癌细胞与那些运输嘌呤的SLCs被抑制的癌细胞进行了比较。此外，在各种实验中，在细胞的生长培养基中添加或省略嘌呤，从而调节细胞内嘌呤的生物合成。

腺嘌呤使BRD4恢复平衡

研究表明，细胞内嘌呤池的失衡导致brd4依赖的染色质转录调节功能障碍，即DNA信息的正确解读受到干扰。研究负责人Giulio Superti-Furga解释说:“这些结果显示了嘌呤代谢和依赖brd4的染色质状态之间的药理有效轴。”过去已经开发出了影响BRD4的药物。与此同时，一些癌症类型也对这种BET抑制剂产生了耐药性。“通过我们的研究，我们发现了另一种调节BRD4的方式——通过影响嘌呤代谢。”科学家们还找到了BRD4功能如何恢复的答案:他们能够证明腺嘌呤，一种嘌呤衍生化合物，在BRD4相互作用中发挥了强大的作用。“我们的研究结果表明，腺苷酸(腺嘌呤、ATp等)对健康细胞很重要。这可能是针对brd4诱导的癌症类型开发新疗法的一个重要起点，”Superti-Furga说。

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Cell-surface SLC nucleoside transporters and purine levels modulate BRD4-dependent 2 chromatin states

DOI: 10.1038/s42255-021-00386-8