冻结!抓住了刽子手蛋白质

一种新的分子“冻结框架”技术让WEHI的研究人员看到了蛋白质MLKL杀死细胞的关键步骤。

在MLKL从休眠状态到激活状态的不同阶段，研究人员使用了一种叫做“单体（Monobody）”的小蛋白质来冻结MLKL，这是一个关键的过程，可以导致一种叫做坏死的炎症形式的细胞死亡。该团队能够绘制出MLKL的三维结构是如何改变的，揭示了可能成为药物靶点的潜在靶点——一种可能阻断坏死作为炎症性疾病治疗的新方法。

这项研究发表在《Nature Communications》杂志上，由副教授James Murphy和博士生Sarah Garnish女士和Yanxiang Meng领导。

乍一看

“刽子手”蛋白MLKL通过一种叫做坏死的炎症过程杀死细胞。

单体技术使WEHI的研究人员能够捕获不同形式的MLKL，因为它被激活并移动以杀死细胞。

了解MLKL的三维形状如何变化，可能会导致预防坏死的药物的开发，作为炎症性疾病的治疗。

坏死的关键步骤

MLKL是坏死中的一种关键蛋白质，是“刽子手”，通过在细胞外细胞膜上制造不可修复的孔来杀死细胞。这使得细胞内的物质泄漏并引发炎症——向附近的细胞发出威胁的警报，比如感染。

Garnish说，MLKL是在一种被称为“坏死体”的蛋白质复合物中被激活的，这种蛋白质复合物对外部信号作出反应。

“虽然我们知道哪些蛋白质激活了MLKL，这涉及到蛋白质磷酸化，但没有人能够观察到任何关于这如何在结构水平上改变MLKL的细节。它发生得如此之快，本质上是一种‘分子模糊’，”她说。

一项新技术——单体，是揭示MLKL如何变化的关键。

Meng说，专门与MLKL的不同“形状”结合的单体被用来在细胞内捕获这些。

他说:“这些单体体阻止MLKL改变这些形状，所以我们可以将MLKL冻结成不同的形状。”

“然后，我们使用结构生物学生成这些形状的三维地图，以便进行比较。这表明，MLKL在从被激活到打破细胞膜的过程中，经历了明显的形状变化。”

一个重要的步骤

Murphy副教授说，这些结构为MLKL在被激活后如何改变其形状提供了第一个正式证据。

“到目前为止，我们推测这种情况会发生，但只有在单体中，我们才能真正证明MLKL激活有不同的步骤，”他说。

坏死是炎症性疾病(如炎症性肠病)的重要诱因。MLKL作为坏死的关键调节因子，以及它如何被药物阻断，成为一种潜在的新的抗炎疗法，这引起了人们的强烈兴趣。”

# # #