关键脑分子可能在许多脑疾病中起作用

CHApEL HILL, NC -一个由北卡罗来纳大学医学院科学家领导的团队发现了一种被称为microRNA-29的分子，它是哺乳动物大脑成熟的强大控制因子。在小鼠中删除microRNA-29会导致与自闭症、癫痫和其他神经发育疾病非常相似的问题。

发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的研究结果阐明了大脑正常成熟过程中的一个重要过程，并指出，破坏这一过程可能导致多种人脑疾病。

资深作者Mohanish Deshmukh博士说:“我们认为microRNA-29活动异常可能是神经发育障碍的共同主题，甚至是个体的普通行为差异。”Mohanish Deshmukh博士是北卡罗来纳大学细胞生物学和生理学系教授，也是北卡罗来纳大学神经科学中心成员。“我们的研究表明，提高miR-29的水平，甚至通过直接传递miR-29，可能会导致治疗自闭症等神经发育障碍的策略。”

miR-29与脑成熟

microrna是细胞内调节基因表达的核糖核酸的短链。每一种microRNA (miR)都可以直接与其他特定基因的RNA转录本结合，阻止其被翻译成蛋白质。因此，mirna可以有效地作为基因活性的抑制剂，典型的microRNA通过这种方式调控多个基因，从而使遗传信息不过表达。只有在过去20年里，人们才对这些重要的监管机构进行了深入研究。因此，关于它们在健康和疾病中的作用仍有许多有待发现的地方。

Deshmukh和他的同事开始寻找与出生后大脑成熟有关的microrna，人类的这个阶段大约包括生命的前20年。当科学家们在成年老鼠的大脑中寻找比年轻老鼠大脑中更活跃的microrna时，一组microrna脱颖而出。成年小鼠大脑中miR-29家族的水平比年轻小鼠高50到70倍。

研究人员检查了一个老鼠模型，其中miR-29家族的基因在大脑中被删除。他们观察到，尽管小鼠出生时正常，但它们很快就出现了一系列问题，包括重复行为、多动以及其他自闭症和其他神经发育障碍小鼠模型中常见的异常。许多人出现了严重的癫痫发作。

为了弄清楚是什么导致了这些异常，研究人员检查了小鼠大脑中的基因活性，并将其与含有miR-29的小鼠大脑中的活性进行比较。正如预期的那样，当miR-29不再抑制许多基因的活性时，它们的活性要活跃得多。但科学家们意外地发现了一组与脑细胞相关的基因，这些基因在miR-29缺失时不那么活跃。

一个神秘的methylator

在哈佛大学神经科学教授、合著者迈克尔·格林伯格博士的关键帮助下，研究人员最终找到了这种神秘的基因活性减少的解释。

miR-29通常阻断的目标基因之一是一种编码DNMT3A酶的基因。这种酶将一种叫做ch甲基化的特殊化学修饰作用于DNA上，从而使附近的基因沉默。在老鼠的大脑中，DNMT3A基因的活性通常在出生时上升，几周后急剧下降。科学家们发现，阻止DNMT3A的miR-29通常是导致这种急剧下降的原因。

因此，在缺乏miR-29的小鼠大脑中，DNMT3A没有被抑制，ch -甲基化过程继续异常进行，而许多本应活跃的脑细胞基因却继续被抑制。这些基因中的一些，以及DNMT3A本身的基因，已经被发现在患有自闭症、癫痫和精神分裂症等神经发育障碍的个体中缺失或发生突变。

为了确认DNMT3A的作用，科学家们创造了一个独特的小鼠模型，该模型阻止miR-29抑制DNMT3A，但不影响miR-29的其他靶点。他们发现，释放DNMT3A本身会导致许多相同的问题，如癫痫和早死，就像在没有miR-29的小鼠中所看到的那样。

这些发现突出并阐明了在发育后期形成大脑的一个关键过程:关闭DNMT3A以释放许多原本在成年大脑中更为活跃的基因。

Deshmukh说:“这些结果首次确认了miR-29是CH甲基化的重要调节因子，并揭示了为什么将CH甲基化限制在一个关键时期对正常的大脑成熟是重要的。”

德斯穆克和他的同事正在跟进通过详细研究缺乏miR-29不同的脑细胞可能会产生这样的障碍,和更广泛的研究miR-29活动监管的童年来调整大脑功能,从而使人类的特征使他们独特的个体。

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