先天免疫系统扫描各种危险信号——如错位的遗传物质，可能导致疾病的病原体或危险的突变。当DNA在细胞核以外的细胞区域被发现时，这是一个危险的信号，这可能是病毒或癌症引起的。研究人员在一项新发表的研究成果中描述了肿瘤细胞内触发警报系统的过程。他们的研究表明，肿瘤抑制酶DApK3是一个多蛋白系统的重要组成部分，这个多蛋白系统能感知肿瘤细胞中错位的遗传物质，并通过激活STING通路来减缓肿瘤生长。

这项工作发表在《自然免疫学》杂志上的论文《肿瘤抑制蛋白激酶DApK3通过STING-IFN-β途径驱动肿瘤固有免疫》（“The tumor suppressor kinase DApK3 drives tumor-intrinsic immunity through the STING-IFN-β pathway.”）。

尽管逃避宿主免疫是癌症的一个标志，但将突变与免疫逃避联系起来的机制尚未完全了解。“癌细胞包藏了受损的DNA，而定位错误的DNA或异常的DNA对细胞来说是一个危险的信号。它们相当于告诉细胞，‘这里有个问题。’这就像是免疫系统的第一次警钟。”Sonia Sharma博士说。

在癌症免疫治疗中，STING通路是众所周知的抗癌T细胞的关键激活因子，它能启动人体强大的适应性免疫反应。新的研究表明，通过DApK3和STING，肿瘤自身的先天免疫系统在癌症免疫中发挥着比之前认为的更大的作用。Sharma说:“肿瘤固有的免疫反应在肿瘤自然生长和癌症免疫治疗反应中起着重要作用。”

通过对1001个肿瘤抑制基因进行功能缺失筛选，Sharma和她的同事发现，死亡相关蛋白激酶3 (DApK3)是一种以前未被认识到的、通过对感知胞质DNA的干扰素基因刺激因子(STING)通路来驱动抗肿瘤免疫。发现DApK3在STING通路中发挥的关键作用，突出了癌症和癌症免疫治疗中的一个明显问题。肿瘤细胞可以获得突变，通过阻止细胞感应到错误的DNA等危险信号，从而避开免疫系统。

研究小组发现，肿瘤细胞中DApK3表达缺失或功能的缺失会严重阻碍STING的激活。在小鼠模型上的研究表明，DApK3缺陷的肿瘤是不被免疫系统发现的，而且研究人员在dapk3缺陷的肿瘤中观察到很少有靶向肿瘤的CD8+“杀伤”T细胞。结果，肿瘤中DApK3的缺失降低了对癌症免疫治疗的反应性。

“缺乏DApK3的肿瘤在体内生长更快，因为它们会逃避免疫系统。它们也对某些免疫治疗方案产生耐药性，包括使用免疫检查点阻断剂抗pd1靶向抗肿瘤T细胞的联合治疗。”更具体地说，DApK3表达或激酶活性的丧失“损害STING激活和干扰素(IFN) β刺激的基因诱导。缺乏DApK3的肿瘤中产生IFN-β会促使肿瘤快速生长，减少CD103+CD8α+树突状细胞和细胞毒性淋巴细胞的浸润，从而减弱肿瘤免疫治疗的反应。从机制上讲，DApK3能够协调STING的翻译后修饰。在未刺激的细胞中，DApK3抑制STING K48连接的多泛素化和蛋白酶体介导的降解。cGAMp刺激后，STING K63连接的多泛素化和STING–TANK结合激酶1相互作用需要DApK3。全面磷酸蛋白质组学分析在E3连接酶LMO7上发现了DApK3特异性磷酸位点，这对LMO7-STING相互作用和STING K63连接的多泛素化至关重要。DApK3是STING激活的必需激酶，可驱动肿瘤固有的先天免疫和肿瘤免疫监视。

制药公司正在寻求激活STING的免疫疗法，这将与免疫检查点阻阻器结合使用。这项新发现强调了激活肿瘤细胞本身STING的重要性——正确启动早期预警系统。

“肿瘤的内在免疫反应是重要的，”研究的第一作者Mariko Takahashi博士说，他曾是LJI的博士后助理，现在就职于麻省总医院癌症中心。研究人员现在正在寻找在癌症早期先天免疫反应中发挥作用的其他蛋白质。“在肿瘤微环境中有很多参与者，”高桥说。